(左)克雷夫斯特综合征小鼠模型
H3K9甲基化减少通过过度活跃的小胶质细胞和树突棘的修剪导致神经炎症，从而导致该综合征特有的行为
神经元中GLP的(中)出生后供应
神经炎症得到预防，但未成熟的脊柱仍然存在，行为没有改变
(右)GLP对整个大脑(身体)的产后供应
神经和行为症状被逆转
信用:RIKEN 日本RIKEN创业研究集群(CPR)的研究人员报告称，导致智力残疾的遗传性疾病Kleefstra综合征在出生后可以在该疾病的小鼠模型中逆转
发表在科学杂志《科学》上，由新一雄领导的一系列实验表明，产后治疗可以改善大脑和行为的症状
通常情况下，我们会从父母那里得到两个好的基因拷贝
在Kleefstra综合征中，EHMT1基因的一个拷贝突变或缺失
这导致了正常GLP量的一半，这种蛋白质的工作是通过一种叫做H3K9甲基化的过程来控制与大脑发育相关的基因
如果没有足够的GLP，H3K9的甲基化也会减少，大脑中神经元之间的连接也不能正常发展
结果是智力残疾和类似自闭症的症状
Shinkai说:“我们仍然不知道Kleefstra综合征在出生后是否是一种可治愈的疾病，也不知道这种表观遗传失调是如何导致神经系统疾病的。”
“我们在老鼠身上的研究提供了新的信息，说明是什么导致了与这种综合征相关的行为异常，并表明治愈在未来是一种真正的可能性
" 考虑到额外的GLP可能是一种有效的治疗方法，研究人员在老鼠身上进行了一系列实验，这些老鼠被设计成只有一个好的EHMT1基因拷贝
这些老鼠的大脑显示出人类状况的特征，包括GLP减少40%，H3K9甲基化减少30%
这些老鼠还表现出一些在克列弗斯特拉综合征患者身上看到的行为，比如运动减少和焦虑加剧
每次实验后，研究人员都会测量这些因素，并将它们与正常小鼠进行比较，看看治疗是否有效
研究人员在两个实验中人工诱导出生后GLP的产生，一个在整个大脑中进行，一个针对大脑中的成年神经元
在这两项测试中，对三至四周大的幼年小鼠的治疗迅速挽救了大脑中的GLP和H3K9甲基化水平
几周后，行为有所改善，但只有当整个大脑的GLP增加时
因此，在小鼠已经成为幼鼠后，通过增加整个大脑的GLP水平的治疗，成功地挽救了大脑和行为症状
接下来，研究人员想知道为什么他们的治疗只有当GLP在整个大脑而不仅仅是神经元中增加时才完全有效
考虑到这种疾病可能会异常激活大脑中的小胶质细胞，这种细胞可以控制炎症等免疫反应，研究小组在模型小鼠的大脑中寻找并发现了一种众所周知的炎症反应，以及大量被激活的小胶质细胞
敲除一种参与炎症反应的关键蛋白质逆转了一些由炎症引起的大脑异常，但并没有改变行为
“这意味着脑部炎症只是故事的一部分，”第一作者山田阿由美解释道
“为了全面了解这种疾病，我们需要找出当我们增加GLP时，其他非神经细胞会发生什么
" 由于这是克莱夫斯特综合征神经炎症的第一份报告，下一步是找出它是否也发生在人类身上
新凯认为这种可能性很高，并表示，如果表观遗传失调引起的其他神经疾病也与大脑异常炎症有关，他不会感到惊讶
“虽然我们还不知道我们的发现是否适用于克莱弗斯特拉综合征患者，”他说，“但我们已经表明出生后治愈是可能的，并相信这将为患者及其家人带来希望。”
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