用再生因子处理的视网膜的横截面
中间的蓝色层含有中间神经元细胞，最下面的一层是神经节细胞
这些层中的绿色细胞都来自处理过的神经胶质细胞
学分:托德·李维/雷赫实验室 西雅图华盛顿大学医学院的科学家已经诱导非神经元细胞成为视网膜神经元，这种方法有朝一日可以用来帮助因黄斑变性、青光眼和糖尿病等疾病而失去视力的患者修复视网膜
领导该研究小组的UW医学院生物结构教授汤姆·雷说:“我们认为这项研究为视网膜神经元丢失疾病的基因治疗开辟了可能性。”
描述这些方法和发现的论文发表在今天的《细胞报告》上
雷赫实验室的博士后研究员列维·托德是这篇论文的主要作者
在这项研究中，研究人员试图诱导视网膜中被称为神经胶质细胞的细胞产生神经元
多年来，视网膜和大脑中神经胶质细胞的主要工作被认为是简单地将神经元固定在适当的位置
这个名字，胶质，在希腊语中是“胶水”的意思
神经胶质细胞现在被认为是高度活跃的细胞，在神经元的培养和支持中起着至关重要的作用
在一些物种中，如鱼和蝾螈，神经胶质细胞可以通过分化成各种各样的神经元来修复受损的视网膜和脑组织
鸟类的神经胶质细胞修复神经组织的能力也很有限
然而，在哺乳动物中，如大鼠、小鼠和人类，神经胶质细胞一旦成熟就不能再分化成其他细胞类型
因此，人脑和作为大脑延伸部分的视网膜无法自我修复
在之前的研究中，Reh和他的同事发现，有可能诱导哺乳动物神经胶质细胞在发育过程中后退一步，成为一种更不成熟的原始细胞类型，称为祖细胞
处于这种状态的细胞具有沿着许多发育途径前进并分化成各种细胞类型的灵活性
为了诱导哺乳动物神经胶质细胞的这种变化，Reh和他的同事使用了被称为转录因子的蛋白质
转录因子是与DNA结合并调节基因活性的蛋白质
这反过来又控制着决定细胞结构和功能的蛋白质的产生
科学家们首先确定了在鸟类视网膜神经胶质细胞修复活动中似乎很重要的转录因子
然后，他们在小鼠身上鉴定了相应的转录因子
在2017年发表的一项研究中，Reh和他的同事表明，一种叫做achatet-scut家族BHLH转录因子1(简称Ascl1)的转录因子可以诱导小鼠视网膜神经胶质细胞成为祖细胞
反过来，这些细胞可以分化成视网膜神经元
虽然表明有可能诱导神经胶质细胞产生神经元细胞是一个突破，但该方法效率低下
该方法仅诱导约30%的神经胶质细胞成为神经元，并且仅产生有限数量的不同类型的视网膜神经元
这些主要是一种叫做双极细胞的中间神经元，视网膜细胞通过它相互交流
然而，在新的研究中，研究小组发现，通过添加另一种转录因子，称为无张力BHLH转录因子，或阿托，有可能促使祖细胞开始沿着通向神经元细胞的发育途径前进
正如他们在新论文中报道的那样，通过将Ascl1与称为Atoh1或Atoh7的Atoh版本结合使用，科学家发现不仅有可能转化神经元细胞中的更多胶质细胞，而且有可能产生更广泛的视网膜细胞类型
除了Ascl1产生的中间神经元之外，Atoh1/7的加入现在使神经胶质再生神经节细胞，这些细胞在一种叫做青光眼的眼病中丢失
科学家们还能够再生少量负责色觉的感光锥体细胞，这些细胞是看到精细细节所必需的
“基本上，我们给细胞两个轻推，”Reh说
“随着第一次推动神经胶质细胞后退一步，变得像祖细胞一样
随着下一次推动，这些祖细胞沿着神经细胞的路径向前移动
" 他补充道，“值得注意的是，新的细胞按照预期组织起来并相互连接——不如原始细胞，但它们似乎在做正确的事情
它们也不能完全成熟为成体细胞
但我们希望通过将它们暴露在其他化学信号下，它们会进一步成熟
" 这些发现表明，有可能使用基因治疗技术将这些转录因子的遗传指令插入受损的视网膜，并诱导视网膜自我修复
基因疗法已经被批准用于治疗一种叫做RPE65突变相关视网膜营养不良的遗传性视力丧失
Reh说:“为更常见的视网膜疾病开发基因疗法还有很长的路要走，但这些结果为这种恢复视力的方法指明了前进的道路。” 博士后Nik Jorstad和Marcus Hooper，UW分子和细胞生物学项目的研究生Wes Jenkins，计算生物学家Connor Finkbeiner，本科生研究员Alex Haugan，Nick Radulovich，Claire Wong和Phoebe Donaldson也参加了研究，UW医学院生理学和生物物理学教授Fred Rieke和他的博士后陈清也参加了研究
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