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大约一半的基因组是由转座因子或“跳跃基因”组成的，它们来自古老的病毒整合
它们持续在各种腐烂状态中，就像一个老式的“自己拉”垃圾场，旧报废车辆的零件可以在那里被回收和重新利用
虽然这些序列中的大多数确实是垃圾，但在它们的矿石中可以找到宝藏
哺乳动物特有的反转座子；例如，常见的LINE-1 (L1)元件由一类转座子组成，这些转座子将我们的基因组盐腌成几十万个基因小岛屿
这大约是我们总序列的20%
在仍然大部分是全长的几千个L1s中，只有大约100个保持了它们全部的编码潜力
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仍然能够通过反向转座在基因组中移动
这包括使用逆转录酶的复制粘贴机制，该酶在它们的第二个也是最后一个开放阅读框中被指定，通常被指定为ORF2
或许不足为奇的是，逆转事件通常具有破坏性，经常具有变革性，在某些情况下甚至是可取的
反转座子倾向于机会性整合到现有的DNA损伤位点，例如双链断裂处
在最近发表在《衰老神经科学前沿》上的一篇综述中，研究人员描述了反转座子是如何进一步引发DNA损伤的，事实上，这种损伤似乎是许多常见和罕见的神经退行性疾病的基础
逆转的本质无处不在似乎让许多生物群体感到惊讶，因为它可以突然，而且经常非常巧妙地解释掉他们许多最令人烦恼的未回答的问题和追求
例如，现在看来，我们基因组的所有(或至少300，000个)关键调控区——基因前端的增强子和启动子——最终都来自逆转录病毒插入片段的残余
有些人甚至认为线粒体定位序列可能是进化而来的，或者是由反转座子插入的
此外，我们的许多传统基因现在被认为是从普通逆转录病毒gag、pol或env基因进化而来的，这些基因被用于新的用途
例如，逆转录病毒pol基因的RNaseH和整合酶结构域最终为我们现代免疫系统提供了基础构件
类似地，关键的合胞体1蛋白(可能与现在熟悉的新型冠状病毒刺突蛋白具有显著的序列和功能相似性)来源于HERV-W(人内源性逆转录病毒)ERVWE-1基因座的env基因，在胎盘的发育中具有不可或缺的功能
多发性硬化中合胞体蛋白表达显著上调
它还在体外引起星形胶质细胞的细胞毒性，并在转基因小鼠中引起少突胶质细胞损失和脱髓鞘
许多其他标志性的核创新，如mRNA剪接的出现，也可能是逆转录病毒的礼物
病毒的顿悟很早以前就开始了，当时反转座子是一种遗传寄生虫，进化后只在生殖细胞(可以繁殖它们)中活跃，这种想法在2005年被索尔克研究所的弗雷德·盖奇彻底打消了
他的团队证明了完全成熟的体细胞，特别是海马体的神经元前体细胞，已经准备好并愿意成为转座方的宿主
虽然估计差异很大，但他的实验室和其他人的工作表明，发育中的神经元在走向成熟的过程中可能会受到十几个或几个转位事件的影响
这意味着我们的大脑，很可能还有我们的身体，都是明显的马赛克状，也就是说，由于合适的转座事件，具有几乎相同假定表型的邻近细胞可能具有明显不同的基因组结构
除了这些惊人的发现之外，还有一个类似的观察，即基因组实际上被转录的比以前认为的要多得多
研究表明，我们整个基因组的80%以上可能被翻译成某种RNA，而不仅仅是一些基因在这里或那里表达
加上半个基因组的逆转录病毒，这些转录毫无疑问都是这样或那样的反转座子
不用说，细胞没有接受这些病毒攻击
考虑到在人类疾病中，每250个致病突变中至少有1个是由LINE-1插入引起的，抑制迫在眉睫的反向转座威胁必然成为细胞的中心任务之一
尤其是生殖细胞，当它们最脆弱的时候，在基因重新启动的几个阶段中，利用特殊的蛋白质来处理初期的反向转座事件
当脱氧核糖核酸和组蛋白甲基化模式被清除，然后通过专用甲基转移酶的活性重新完整时，这些必要的转变就会发生
当甲基化对反转座子的抑制还不够时，第二道防线，即许多种类的小干扰核糖核酸就展开了
事实上，这两种现在普遍存在的机制也可能最初是为了防御驯化的内源性病毒激活而进化的
由于缺乏微小核糖核酸的保护，流氓反转座子在细胞质中被专用的先天免疫系统蛋白处理，并选择性地隔离到自噬小泡中
这些干扰素和sirtuin防御系统与那些检测来自外部病毒感染的各种细胞质核酸并导致细胞衰老甚至凋亡的系统重叠
奇怪的是，就像许多危险的事情(想到氧气)一样，许多分化的细胞发现反向转座也可以是一个强大的盟友——至少在细胞年轻的时候，可以控制它们
当涉及到抑制时，神经元特别松懈，这是事情开始变得有趣的地方
反转录转座子，尤其是当它们与DNA修复机制相联系时，现在显著地融入了我们许多最珍贵的心智能力——我们珍视的记忆，以及随之而来的恢复性睡眠
现在看来，大脑中许多直接早期基因的转录活性与持久记忆形成过程中神经尖峰活性的增加密切相关，这在很大程度上与双链DNA断裂的形成及其随后的修复密不可分
让我再说一遍:我们真正的样子，或者至少我们珍惜的某一天再次回忆起来的样子，最终归结为DNA的维护
这项研究在上个月达到了戏剧性的高潮，有报道称，DNA损伤通过聚ADP核糖聚合酶1 (Parp1)修复途径直接触发睡眠
从这个意义上来说，双链断裂不仅仅是积极的参与者，也是我们可能凭直觉认为是神经过程的组成部分
这种机制封闭了这个循环，从增加神经活动和随后基因表达模式和水平的变化，到记忆形成和睡眠期间的DNA破坏和修复
简而言之，这里的主要作用模式包括对基因启动子区域的某种机械驱动或搅动
例如，拓扑异构酶在DNA转录过程中释放扭转应力，这种效应在神经元使用的许多超长基因中变得显著
转录时间最长的基因是一个令人垂涎且经常有争议的头衔，但其前身包括与自闭症相关的Ube3a-ATS基因位点(> 1Mb)，以及与杜氏肌营养不良症相关的DMD基因
DMD基因大约有2100千碱基长，转录需要16个小时
请注意，这比一些发育中的神经细胞分裂所需的时间要长
这意味着，如果细胞的复制速度超过了它们完成蛋白质表达的速度，那么复制和转录机制之间必然会发生冲突
由于处于有丝分裂后，成熟的神经元已经进化出快速的局部修复机制，不依赖复制来诱导其组成修复蛋白
值得注意的是，神经元(顺便说一句，它们的线粒体)只能通过使用可用的同源参考链，微弱地获得细胞周期依赖的同源重组修复，该修复通常能够无误地处理双链断裂
当修复因疾病或衰老，或因其他不适当的转座子激活而失败时，我们看到了熟悉的结果
研究人员最近发现，有丝分裂后的神经元可以异常复制其DNA，并重新进入细胞周期，特别是在老年痴呆症等神经退行性疾病中
无法通过适当的细胞分裂来终止周期，这些神经元可能会衰老，并以某种未知的倍性状态持续存在
随着人们对DNA损伤和修复的重要性越来越了解，在神经系统中对恢复性核苷酸的竞争肯定是残酷的
腺嘌呤核苷酸必须相对丰富，并且由于能量原因而远离平衡状态，而鸟嘌呤核必须根据其信号要求在它们的环状和多磷酸化形式中适当平衡
现在越来越多的人认识到，获取细胞核并将其水平维持在合适的比例以进行可靠的修复和线粒体复制是神经结构的主要组织和驱动力
许多关于DNA损伤和修复过程的观察可能同样适用于癌症
每一种细胞和细胞器都有自己独特的一套核苷酸合成、挽救和修复蛋白，相应地，它们也有自己偏好的核苷酸水平和密码子偏好
也许我们目前渗透和理解这个复杂的核控制酶网络的最好方法是从位于DNA和RNA临界点的碱基开始——我们可以称之为胸腺嘧啶-尿嘧啶连接
由于聚合酶不能区分脱氧尿嘧啶(主要是dUTP)和硫胺素，dUTP可以预见地进入我们的内源性DNA，也进入任何感染我们的病毒DNA中间体
因此，我们和病毒都保留了大量的尿嘧啶糖基化酶，以迅速修复任何被尿嘧啶破坏的DNA
我们还有一个免费的dUTP降解酶库，可以降低游离dUTP水平或将它们的碱基转化为胞嘧啶
有趣的是，已经降解或变形为反转座子的被同化的逆转录病毒仍然经常保留这样或那样的尿嘧啶糖基化酶
虽然这些现在是药物发现的活跃领域，特别是对于可能特异于外源尿嘧啶糖基化酶的抗病毒药物，但这是一个相对较新的领域，还有许多有待探索
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