图1
α-443654在量子点分析中的活性
(一)甲-443654的分子结构
(b)SNCA-吕克(IC50=251纳米,三角形)、巨细胞病毒-吕克(空心圆圈)和SNCA-吕克细胞活力(正方形)中的相对荧光素酶活性,在以指定剂量用A-443654处理24小时后测定
信用:DOI: 10
1016/j
杰斯内斯行为一览表
2021
101191 犹他大学健康科学家发现了一种减缓细胞产生α-突触核蛋白的分子,α-突触核蛋白是一种在帕金森病患者大脑中形成有毒聚集物的蛋白质
它的发现指出了一种治疗这种疾病并有可能阻止其发展的新策略
由神经病学副教授丹尼尔·斯科尔斯博士领导的研究人员
D
,在《生物化学杂志》上被称为A-443654
全世界有1000多万人患有帕金森病,这是一种神经退行性疾病,会导致运动和平衡出现问题
随着疾病的发展,这些症状会恶化,这是由于大脑中产生多巴胺的神经元丢失
模仿多巴胺或提高大脑中神经递质水平的药物可以帮助控制症状
但是现有的疗法并不能消除疾病或阻止其发展
随着研究人员为患者寻找更好的选择,许多人将目光投向了α-突触核蛋白
在健康的大脑中,α-突触核蛋白被认为有助于神经细胞交流
但是在帕金森病和某些其他神经退行性疾病(包括路易体痴呆和多系统萎缩)患者中,α-突触核蛋白分子相互粘附,在神经元内部形成异常聚集
当蛋白质凝聚成纤细的原纤维和更大的聚集体时,它会干扰细胞的健康,科学家怀疑,最终会杀死它们
虽然帕金森病神经元死亡的确切原因尚不清楚,但α-突触核蛋白似乎是一个重要的诱因
斯科尔斯解释说:“大多数帕金森病的特征是α-突触核蛋白过多。”
“普遍的想法是,如果你降低它的总体丰度,这将是一种治疗
" 斯科尔斯和他的同事们希望通过找到一种控制细胞产生潜在有毒蛋白质的方法来实现这一目标
杨虎恩博士
D
,神经内科神经内科的研究副教授,设计了一种进行搜索的新方法
利用基因编辑工具,他将一种编码萤火虫发光蛋白的基因插入实验室培养的人类细胞中,并将其定位在每当α-突触核蛋白基因活跃时就会开启的位置
在正确的生长条件下,当α-突触核蛋白基因开启时,人类细胞会发光
当基因变得不那么活跃时,光线就会变暗
胡恩与斯科尔斯、斯特凡·普斯特、M
D
博士
医学博士,神经内科主任,和国家转化科学促进中心(NCATS)的研究人员让发光细胞发挥作用,筛选大量小分子对α-突触核蛋白基因的影响
在NCATS的一个设施中,使用高通量机器人装置进行了数百万次分析,以评估155,885种不同的化合物
这些分析显示,A-443654可能是α-突触核蛋白产生的抑制剂
博士后研究员曼迪·甘德尔曼博士
D
,博士之后谁加入了这个项目
Huynh在2018年去世后,进行了进一步的测试,发现A-443654不仅降低了人类细胞中α-突触核蛋白基因的活性——包括从帕金森病患者细胞中衍生的神经元——还降低了该基因的RNA拷贝翻译成α-突触核蛋白的能力
甘德尔曼说,还有其他迹象表明这种化合物具有治疗潜力
当α-突触核蛋白聚集体积累和生长时,它们会对细胞用来处理破碎、畸形或其他不需要的蛋白质的系统造成压力
甘德曼的实验表明,A-443654可以缓解这种压力
这表明细胞不再被高水平的α-突触核蛋白淹没;它也可能释放这些系统来分解已经形成的聚合体
“我们可以停止生产,但我们也需要降解已经聚集在一起的东西,”甘德尔曼说
“聚集得越多,毒性就越大
" 需要进一步的研究来确定A-443654本身是否可以开发成帕金森病或其他涉及α-突触核蛋白聚集的疾病的潜在治疗方法
与此同时,该团队还计划探索他们筛选出的其他分子,这些分子被确定为α-突触核蛋白产生的潜在抑制剂
来源:由phyica.com整理转载自PH,转载请保留出处和链接!