E-NTPD8在结肠上皮细胞中通过共生细菌产生的腔内ATP的水解维持肠道稳态(左)
缺乏E-NTPD8引起的腔内ATP水平升高调节中性粒细胞生理，如通过P2X4介导的糖酵解促进延长生存期
这会加重结肠炎症状(右)
作者:相户爱·塔尼等人
肠道微生物生态系统包括不同种类的细菌
这些细菌可以产生生物活性代谢物，直接影响宿主的免疫系统
微生物代谢产物的失衡与慢性疾病的发病机制有关，包括溃疡性结肠炎
最近在PNAS发表的一篇文章中，大阪大学的研究人员领导的一个团队发现了一种分子机制，通过调节微生物代谢物三磷酸腺苷(ATP)的肠道水平来抑制结肠炎的加重，三磷酸腺苷影响某些免疫细胞并促进炎症反应
因为肠内细菌分泌的三磷酸腺苷，称为鲁米那三磷酸腺苷，影响宿主免疫系统，鲁米那三磷酸腺苷的量受到严格控制，以防止肠道炎症
然而，调节结肠腔内ATP水平的具体机制还不完全清楚
在这项研究中，研究小组研究了一种叫做三磷酸核苷二磷酸水解酶8 (E-NTPD8)的三磷酸腺苷水解酶在结肠中的作用
属于E-NTPD家族的酶可以将ATP分子分解成腺苷二磷酸或腺苷一磷酸，这被称为ATP水解，以阻断不适当的免疫反应
研究人员进行了细胞培养实验，发现E-NTPD8可以水解添加到细胞培养基中的ATP
为了研究这种活性在体内的具体影响，他们用缺乏编码E-NTPD8蛋白的基因的小鼠建立了一个模型系统
资深作者伊藤·武田说:“在敲除小鼠中，E-NTPD8的表达在结肠上皮细胞中被完全消除，而野生型小鼠在这些细胞中有这种蛋白的高表达。”
“敲除小鼠的结肠中也有高得多的鲁米那三磷酸腺苷水平
" 此外，在化学诱导结肠炎后，研究小组在E-NTPD8敲除小鼠中观察到更严重的症状
这些动物在结肠中也有较高数量的Th17细胞和中性粒细胞，它们是免疫细胞的类型
用一种特定的抗体处理这些小鼠，使其中性粒细胞减少，显著改善了严重的结肠炎症状，而其他各种免疫细胞类型的减少则没有
资深作者Hisako Kayama解释说:“额外的机械实验向我们表明，ATP和一种叫做P2X4R的受体之间的分子相互作用在这里至关重要。”
“与正常小鼠相比，同时缺乏E-NTPD8和P2X4R的小鼠疾病明显改善，中性粒细胞数量减少
" 研究小组确定鲁米那三磷酸腺苷可以通过中性粒细胞中的P2X4R促进一种叫做糖酵解的过程，从而延长它们的存活时间
这最终导致由结肠内中性粒细胞积聚引起的炎症增加
“我们的数据表明，控制腔内ATP-P2X4R信号和E-NTPD8的表达水平可以用于人类溃疡性结肠炎的治疗干预，”Kayama解释道
溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病对全球数百万人的生活产生了负面影响
这个小组提供的有影响力的数据为这些疾病的新治疗方法的发展提供了一个有希望的方向
“这项研究确定了减少结肠中性粒细胞数量和预防严重结肠炎的机制
我们希望我们的研究结果将有助于阐明溃疡性结肠炎的病因和开发新的治疗方法
我们要向所有提供标本的同事和患者表示最深切的感谢。”
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