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来自MD安德森癌症中心的研究人员发现，根据结构和功能对表皮生长因子受体(EGFR)突变进行分组提供了一个准确的框架，可以将非小细胞肺癌患者与合适的药物相匹配
今天发表在《自然》杂志上的这一发现确定了四个突变亚组，并介绍了一种测试酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的新策略，以及获得批准的靶向治疗的即时临床机会
“已经在患者身上发现了70多种不同的EGFR突变，但药物只被批准用于其中的一小部分
我们研究的一个直接影响是发现我们已经有的疗法可能对这些突变有效
对于一些突变，旧的药物可能实际上更有效，而对于其他突变，新的药物效果更好，”约翰·海马赫说
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博士
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胸科/头颈内科肿瘤学主席，该研究的资深作者
“现在，在缺乏指导的情况下，临床医生通常对所有EGFR突变采用最新的治疗方法
这个模型可以帮助我们立即为患者选择更好的疗法，并有望为特定的突变亚组开发更好的药物
" 第一代、第二代和第三代TKIs使用不同的机制来靶向EGFR蛋白
Heymach和他的团队发现，根据给定组内的突变如何在功能上影响蛋白质上的药物结合口袋，药物对某些亚组更有效
该小组确定的四个EGFR突变型非小细胞肺癌亚组是: 经典样突变，对药物结合几乎没有影响790M样突变，其在疏水裂隙中包含至少一个突变，并且通常是在对第一代靶向治疗产生抗性后获得的xon 2010 p插入突变，其特征在于在ATP结合袋的内表面或αC-螺旋的C-末端上的外显子20P环αC-螺旋压缩(PACC)突变中的αC-螺旋的C-末端之后的环中插入额外的氨基酸 目前在EGFR突变型非小细胞肺癌中测试新药的方法是基于外显子号，这表明突变发生在DNA的线性部分
根据外显子对突变进行分组在临床研究和实验室模型中产生了大部分不同的结果，作者指出，这似乎表明外显子数量和药物敏感性或耐药性之间的相关性很差
“在给定的外显子内，突变差异很大
我们根据突变如何影响EGFR结构和药物结合来组织突变，这允许在结构相似的一整组突变中同时测试药物，”Heymach说
“我们相信这可能成为分类和描述突变的新标准方法，然后将它们与合适的药物配对
" 大数据揭示了非典型突变的多样性 EGFR蛋白的突变存在于北美约15%的非小细胞肺癌和亚洲约30%至40%的非小细胞肺癌中
总体而言，存在70多种不同类型的EGFR突变
“经典”突变往往对FDA批准的靶向治疗反应良好，但对其余“非典型”突变缺乏有效的治疗方法和指南
在这项研究中，研究人员分析了来自五个不同患者数据库的16175名EGFR突变型非小细胞肺癌患者的数据
记录了11，619名患者的原发性和共发性突变
其中，67个
1%有经典EGFR突变，30
8%有非典型EGFR突变，2
2%的人两者都有
为这项研究提供详细分子和结果信息的关键数据库之一是基因组标记引导治疗计划(GEMINI)，这是肺癌月球拍摄的大数据项目，是MD Anderson月球拍摄计划的一部分，这是一项旨在加速将科学发现发展为拯救患者生命的临床进展的合作努力
对于经典和非典型的EGFR突变，研究小组分析了治疗失败的时间(TTF)，这表明癌症对治疗产生耐药性的速度有多快
研究人员发现，无论治疗类型如何，非典型突变患者的TTF更短，总生存率更低
用第一代和第三代TKIs治疗的经典突变患者的TTF更长
研究人员随后创建了一个由76个带有EGFR突变的细胞系组成的小组，并针对18个EGFR抑制剂对这些细胞系进行了筛选，这揭示了四个不同的亚组
比较亚组和外显子与药物敏感性的相关性表明，基于结构的亚组比基于外显子的组更具预测性
机器学习进一步验证了子组方法，通过分类和回归树分析数据
类经典突变对所有类型的tki都很敏感，尤其是第三代tki
外显子20环插入突变仍然是最具异质性的亚群，某些突变对第二代tki的反应最好
T790M样突变对ALK和PKC抑制剂敏感，一些突变对第三代TKIs保持敏感性
PACC突变对第二代TKIs最敏感
“蛋白质不是线性的，所以当我开始思考如何将正确的药物与患者身上看到的正确突变相匹配时，按外显子对突变进行分组对我来说似乎不是一种直观的方法，”Jacqulyne Robichaux博士说
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胸/头颈部肿瘤医学研究助理教授，该研究的主要作者
“蛋白质是三维的，这让我们开始研究突变时是否存在与药物敏感性相关的蛋白质区域，这就是我们发现的
与传统方法相比，这些亚组在结构上具有与其功能直接相关的特性，并能更好地回顾性预测患者预后
" 进一步强调下一代测序和未来研究的作用 该研究还强调了生物标志物检测对所有新诊断或复发非小细胞肺癌患者的重要性
目前的下一代测序方法能够检测已知致癌驱动因子EGFR突变的全部谱，几乎所有突变都属于四个基于结构的亚组之一
作者指出，这对于罕见突变尤其重要，因为通过基于个体突变的传统临床试验方法更难研究罕见突变
未来的前瞻性研究将有助于完善和充实亚组框架
“这对患者来说是一个重要的进步，因为目前还没有FDA批准的针对大多数EGFR突变的靶向治疗，这让临床医生对哪种突变使用何种药物一无所知，”Heymach说
“现在，根据突变所在的结构组，我们可以为给定的突变更好地匹配最佳药物
展望未来，这也可能有助于集中药物开发的努力，通过针对结构相似的整个突变组测试药物，而不是针对单个突变
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