图形摘要
信用:DOI: 10
1172/JCI140527 全国儿童医院阿比盖尔·韦克斯纳研究所微生物致病中心的一组研究人员最近突出了HMGB1的抗生物膜特性，这是一种真核生物和脊椎动物免疫系统固有的蛋白质，他们改造了这种蛋白质的修饰分子，并测试了一种治疗鸡尾酒，这种鸡尾酒由去除细菌DNA结合蛋白DNABII的分子和抗体组成
他们在各种模型中证明，将这种分子传递给宿主有助于快速和完全清除高抗性生物膜，而不会引起炎症反应
史蒂夫·古德曼博士
D
他和他的同事劳伦·巴卡利兹博士
D
中心主任圣地亚哥·帕蒂达-桑切斯博士
D
，也是该中心的主要研究者，显示HMGB1在体外清除了多种致病生物膜，并在两种不同的人类疾病动物模型中解决了生物膜介导的感染——一种是小鼠肺部感染模型，另一种是临床前实验性中耳炎模型，或龙猫中耳感染模型
这项研究发表在《临床研究杂志》(JCI)上，是第一项由美国国立卫生研究院于2020年秋季授予的R01资助的研究
“破坏病原细菌生物膜对HMGB1来说是一种新的非凡能力，”博士说
帕蒂达-桑切斯
“HMGB1是一种众所周知的参与炎症疾病的先天免疫效应物，但直到现在，它的抗菌膜能力还是未知的
" 致病细菌可以在生物膜中生长和生存，生物膜是一种抗治疗的储库，持续不断地助长慢性和复发性感染，如中耳、鼻窦和泌尿道的感染
原核细胞相互粘附(形成粘附的生物膜)或粘附在表面(形成附着的生物膜)，并产生细胞外聚合物质(EPS)——特别是细胞外DNA(eDNA)——这些物质被组织成围绕它们的保护性基质，有效地保护它们的菌落免受免疫系统和抗生素的侵害
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，这种生物膜状态下的细菌(约占人类细菌感染的80%)对抗生素的耐药性可能是“自由生活”细菌的1000倍
“因此，生物膜通常需要被破坏，以便其中的细菌从体内完全清除；部分抛弃这些群落实际上可以传播病原体，同时保持最初的群落完整
分布式资源调度程序（Distributed Resource Scheduler的缩写）
十多年来，Bakaletz和Goodman一直在研究生物膜，并开发拆除生物膜的疗法
他们和他们的团队将脱氧核糖核酸结合蛋白确定为对稳定细菌生物膜的保护晶格最重要的脱氧核糖核酸结合蛋白，并开发了一种可以靶向并去除它的抗体
在2019年11月发表在《美国国家科学院院刊》上的一份报告中，研究人员展示了霍利迪结(HJ)样结构形成了生物膜晶格结构中埃德娜链交叉的顶点，DNABII通过结合这些HJs并将其锁定在适当位置来强化这些结构
当研究人员引入同样结合并稳定HJs的蛋白质RuvA，同时还引入一种能够去除DNABII的抗体时，生物膜的结构保持牢固
但是当他们同时引入RuvB和RuvC时，当它们与RuvA结合时会破坏HJs的稳定性，生物膜就崩溃了
现在，研究小组发现HMGB1还会破坏生物膜的结构
HMGB1和脱氧核糖核酸生物信息学分别在脊椎动物和细菌中的作用是相似的:两者都结合并弯曲脱氧核糖核酸
因此，HMGB1与DNABII竞争绑定到这些HJ站点
然而，当HMGB1与埃德娜晶格的类似HJ的结构结合时，它不会像DNABII那样稳定它们
相反，这些结构崩溃了
“我们知道脱氧核糖核酸和HMGB1蛋白结合到相同类型的弯曲的脱氧核糖核酸位点
然而，这是第一个证据，表明它们在这些位点的功能不同
古德曼也是俄亥俄州立大学医学院的儿科教授
HMGB1是宿主免疫系统中的一种先天蛋白质，是中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的一个组成部分，该陷阱聚集细菌用于靶向清除并防止细菌生物膜的扩散
如果释放出合适的浓度，HMGB1就会阻止细菌繁殖
然而，太少的HMGB1允许生物膜持续存在，太多的HMGB1与脓毒症相关，脓毒症是一种对微生物感染的不受控制的炎症反应
开发HMGB1作为抗生物膜治疗需要确保这些促炎特性被减少或消除
该研究小组开发和研究的重组HMGB1衍生物是用单个C45S氨基酸突变进行工程改造的，以保持pr otein的抗生物膜功能，同时削弱其促炎功能
重要的是，研究人员还发现，当HMGB1与可以靶向和解决生物膜感染的脱氧核糖核酸抗体同时使用时，对体内生物膜的破坏有很强的效果
这两种蛋白质单独使用时都很有效，但它们并不总是能单独清除整个生物膜
然而，当研究人员在中耳炎动物模型中同时使用它们时，有证据表明它们有很强的相加效应，并且没有任何残留生物膜的证据
“抗脱氧核糖核酸抗体和HMGB1在自行解决生物膜感染方面都非常有效
这种新的HMGB1方法为临床医生提供了额外的选择，使他们的患者免疫系统能够清除生物膜，这是结束慢性和复发性感染的有力手段
家长
“未来的工作，创造新的，工程化的HMGB1衍生物，易于在临床上使用，将进一步推进这些额外的选择，”博士补充说
他也是俄亥俄州立大学医学院的儿科和耳鼻喉科教授
“这些发现只是起点
" 该研究中描述的技术已被授权给Clarametyx生物科学公司
，一家临床前阶段生物技术公司，正在开发靶向的、免疫激活的生物疗法，以对抗与生物膜相关的持续感染
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