学分:洛桑联邦理工学院
中鼻甲发育不良是一组罕见的遗传疾病，其特征是胳膊和腿的长骨极度缩短
尽管对这些情况进行了几十年的研究，中骨发育不良的确切原因仍不清楚
“这是一个悬案，”EPFL大学发育遗传学和基因组学教授丹尼斯·杜布尔说
现在，杜布勒实验室的研究人员可能终于破解了中胚叶发育不良的奥秘
对中骨发育不良患者的基因分析显示，许多前臂骨短而弯曲的个体的染色体后排列包含HOXD基因簇的区域，HOXD基因簇是胚胎发育过程中在身体不同部位被激活的基因集合，告诉细胞和组织要变成什么样
但是杜博勒说，没有一个被分析的个体有影响HOXD基因本身的突变，这表明肢体畸形是在肢体早期发育过程中突变干扰HOXD基因表达调节的结果
然而，对于HOXD基因错误调控的潜在机制仍有许多未知
在人体内研究这样的东西很困难，所以杜布勒实验室的博士后克里斯托弗·蔡斯·博尔特转向了老鼠
在脱氧核糖核酸中，HOX基因的排列顺序与它们在发育中的胚胎中的表达顺序相同:首先，调节肩部形成的基因；然后，那些组织手臂发展的人；最后，那些指导手和手指出现的东西
在老鼠身上工作，博尔特创造了一种染色体重排，逆转了HOXD簇的方向
这种倒置的结果是，该簇的最后一个基因，称为hox 13——它调节手和手指的形成，位于控制前臂发育的基因通常所在的位置
研究人员发现，具有这种染色体重排的小鼠在发育过程中比对照组小鼠更早表达HOX13，并且它们表现出轻度的中胚叶发育不良
博尔特说，这是因为HOX13发出信号，表明肢体已经到达终点，必须停止生长，所以基因过早表达会导致肢体极短
接下来，博尔特和他的同事们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术来改造拥有倒HOXD簇但缺乏HOX13基因的小鼠
这些动物没有任何肢体畸形，表明HOX13表达的错误调节是中骨发育不良的罪魁祸首
“当你翻转集群时，HOX13在前臂表达，它导致中胚层发育不良，”Duboule说
“但是当你杀死了基因，你就没有问题了——你实际上拯救了表型
发表在《自然通讯》上的这项研究首次直接展示了HOX13失调在中骨发育不良中的作用
因为HOX基因在不同的动物中非常相似——从果蝇到老鼠再到人类，这些发现与许多患有中胚叶发育不良的人有关
杜布勒说，事实上，这一机制为迄今报道的所有涉及HOX基因的人类中胚叶发育不良病例提供了分子解释
他说:“现在，每次人类遗传学家报告人类这种类型的中胚叶发育不良，我们都可以通过这个概念框架来解释。”
“对我们来说，这个案子已经结了
" 但杜布勒的工作仍在继续:该团队旨在弄清楚HOX基因是如何被控制的，以及它们的活动如何决定肢体的起点和终点——换句话说，这些“建筑师”基因是如何塑造身体的
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