G2019S LRRK2在体内诱导炎性小胶质细胞铁蓄积
信用:Mamais A等
，2021，公共科学图书馆生物学，CC-BY 4
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0/) 12月16日，美国国家衰老研究所的马克·库克森和他的同事在公开期刊《公共科学图书馆生物学》上发表了一项新的研究，称帕金森病的一种常见基因突变导致铁在活化的小胶质细胞中定位错误
该结果可能有助于解释该疾病中受影响的大脑区域中有毒铁的积累，并为旨在纠正铁转运缺陷的疗法的发展提供基础
LRRK2基因突变约占所有家族性帕金森病病例的5%，约占非家族性疾病病例的1%
LRRK2是一种激酶，一种通过添加磷酸基团来调节其他蛋白质的酶，已知致病突变会增加该酶的激酶活性
LRRK2调节的目标之一被称为Rab8a，这是一种蛋白质，与Rab家族的许多其他蛋白质一起，帮助控制多种细胞小泡(膜结合的亚细胞区室)的运动或“运输”
Rab8a的工作之一是调节铁通过转铁蛋白受体进入细胞，并在释放转铁蛋白及其携带的铁后，帮助该受体再循环回细胞膜
为了了解帕金森病中发现的LRRK2突变可能如何影响这一过程，作者首先在含有致病突变LRRK2的小鼠星形胶质细胞中观察到Rab8a运动
他们发现突变蛋白负责将Rab8a从其在内吞循环室的正常位置重新定向，并将其隔离在受损的溶酶体中
Rab8a的这种定位错误对转铁蛋白受体有明显的影响:在含有正常LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体分布在多种囊泡类型中
然而，在含有帕金森氏症突变体LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体及其铁反而聚集在发现Rab8a和突变体LRRK2的相同受损溶酶体上
在来源于携带致病性LRRK2突变的人类细胞的活化小胶质细胞中观察到了相同的Rab8a和转铁蛋白受体的错误定位
小胶质细胞是大脑炎症的关键驱动因素
最后，当携带相同帕金森突变的小鼠暴露于促炎触发物时，铁在纹状体的小胶质细胞中积累，纹状体是大脑中控制运动的区域，也是帕金森病患者大脑中最突出的部分之一
库克森说:“我们的数据表明，LRRK2帕金森病发病机制中的一个关键步骤是该蛋白与Rab8a的相互作用及其随后对活化小胶质细胞中铁定位错误的影响。”
大脑中的铁沉积是帕金森病和其他神经退行性疾病的一个特征，它的积累可能会驱动自由基的产生和线粒体的损伤，这两者都被认为是疾病级联的关键步骤
“这些结果应该有助于我们理解阻断LRRK2作为帕金森病潜在治疗手段的意义
" 库克森补充说:“我们的研究表明，基于LRRK2基因，帕金森病模型中铁的调节发生了改变。”
“以前的数据表明，铁可以沉积在大脑中，我们现在将其与帕金森病的已知遗传原因联系起来，这可能与新的治疗方法有关
"
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