Stites对所有与癌症相关的KRAS基因突变都会导致对可用且有效的抗癌药物西妥昔单抗产生耐药性的流行观点提出质疑
他的团队能够找到10种药物敏感的KRAS突变并进行分类(绿色)
还显示了一些耐药突变(红色)
临床试验可以帮助结直肠癌患者匹配更好的治疗选择，例如西妥昔单抗，如果他们有药物敏感的KRAS突变
信用:细胞报告和索尔克研究所 结直肠癌患者是首批接受靶向治疗的患者之一
这些药物旨在阻断引发失控细胞生长的致癌蛋白质，同时保护健康组织
但是一些患者没有资格接受这些治疗，因为他们有促癌突变，这种突变被认为会导致对这些药物的耐药性
现在，索尔克助理教授兼医学科学家爱德华·斯蒂茨利用计算机建模和细胞研究发现，一类普通的靶向治疗可能会比以前想象的帮助更多的患者
该发现发表在2021年12月14日的《细胞报告》上
“结直肠癌患者已经尝试了所有的标准治疗方案，但仍然看到了他们的癌症进展，他们需要新的选择
该论文的资深作者斯蒂茨说:“我们的研究表明，一种已经可用的靶向治疗每年可以使多达12000名额外的结肠癌患者受益。”
“我们的发现是临床前的，我们希望这项研究将激励临床医生开发进一步检验我们结果的临床试验
" 斯蒂茨对研究针对一种名为EGFR(表皮生长因子受体)的蛋白质的药物很感兴趣
众所周知，EGFR推动了许多不同癌症类型的子集，包括肺癌和结直肠癌
2004年，美国美国食品药品监督管理局药品管理局批准了西妥昔单抗，这是第一种阻断EGFR在结直肠癌中活性的药物
此后，针对EGFR的其他药物也获得了批准
但是从这些药物的早期发展来看，医生认为在RAS蛋白家族中任何一个突变的患者都不会对EGFR药物产生反应
因此，每当对患者肿瘤的分子检测显示RAS突变时，患者都没有得到这些靶向治疗
斯蒂茨实验室的早期研究表明，并非所有的RAS突变都以相同的方式起作用，并且能够解释一个众所周知但却鲜为人知的规则例外
在这项新的研究中，研究小组将计算和实验方法结合起来，使用这种新的解释来发现更多的RAS突变，这些突变不应该导致对EGFR药物的耐药性
研究人员使用了除了特定的RAS突变之外完全相同的癌症细胞
这使得他们能够比较每个特定的突变如何影响对EGFR抑制药物的反应
他们发现一些RAS突变并不能阻止药物发挥作用
这些实验还使他们能够验证他们的计算研究，这有助于确定新的计算方法如何有助于改善癌症患者的治疗选择
研究人员还检测了不同的RAS突变体与另一种叫做NF1的蛋白质的结合程度
斯蒂茨之前的数学模型暗示，NF1可能在细胞对靶向药物的反应中发挥关键作用
在他们的新研究中，他们揭示了不能很好地结合NF1的RAS突变体对EGFR药物保持敏感性，而能很好地结合NF1的RAS突变体对EGFR药物有抗性
这种与EGFR药物的关系最初并不明显，但计算模型能够从现有的各种数据中揭示它
最终，研究人员确定了10种不排除使用EGFR抑制剂的独特RAS突变
许多可以治疗这些突变的药物已经被美国食品和药物管理局批准用于其他用途，这意味着医生甚至可以在临床试验进行之前就开始为他们的病人开“标签外”的药物
斯蒂茨是赫斯特基金会发展主席，他强调这项研究也有助于验证他的团队开发的数学和计算方法
“模型可以解决传统方法无法解决的科学问题，”他说
“我们希望未来的临床试验将有助于确定益处的大小，以及我们确定的所有RAS突变是否对EGFR抑制药物同样敏感，以及除RAS以外的其他突变如何影响反应的强度
" 这篇论文的第一作者是托马斯·麦克法尔，他是索尔克大学的前博士后，现就职于威斯康星医学院
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