人类T淋巴细胞或T细胞的扫描电子显微照片
信贷:国家工业和信息化部/国家卫生研究院 被称为CAR T细胞的特别设计的免疫细胞已被证明是对抗血液癌症的有力武器，但对抗实体瘤的效果要差得多，部分原因是一种被称为T细胞耗竭的过程
现在，宾州医学院的研究人员阐明了这种衰竭过程的关键分子细节，指出了克服这种衰竭的具体策略
这项研究发表于12月
2在Cell中，研究人员开发了一个实验室培养皿模型，使他们能够全面研究旨在攻击胰腺肿瘤的嵌合抗原受体(CAR) T细胞的衰竭过程
他们观察到，模型中的T细胞衰竭过程与患者T细胞中的情况非常相似
该模型还揭示了衰竭过程的新方面，包括两种衰竭遗传调节剂ID3和SOX4的作用，它们的沉默使CAR T细胞保持了对肿瘤细胞的大部分效力
“这让我们离下一代CAR T细胞疗法更近了一步，这种疗法将对实体癌更有效，”合著者、医学博士卡尔·琼说
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理和实验医学系免疫治疗学模糊教授，宾夕法尼亚大学艾布拉姆斯森癌症中心细胞免疫治疗中心主任
这项研究的另一位资深作者是雪莱·L
丹尼尔·S·伯杰博士
宾夕法尼亚大学细胞和发育生物学系奥克大学教授
CAR T细胞是天然的抗感染和抗癌免疫细胞(更简单地称为T细胞)，它们是从患者血液中采集的，并经过基因重组
重编程改变了患者的T细胞，使它们现在能识别患者癌细胞上的标记物(抗原)
重新编程的T细胞然后使用细胞培养技术繁殖，并重新注入患者体内以攻击癌症
这项技术已经被美国政府批准
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美国食品药品监督管理局从2017年开始治疗某些淋巴瘤和白血病，并且在许多情况下治愈了这些癌症，即使它们处于晚期
CAR T细胞对实体瘤形成的癌症并没有那么有效，这是由于T细胞生物学的一个重要怪癖，即T细胞衰竭，它被认为是一种进化的方式，可以防止这些强大的免疫细胞对身体造成过多的附带损害
当T细胞暴露于其靶抗原的时间太长(大约几周)时，就会引发衰竭，就像实体瘤的情况一样
在这项新的研究中，研究人员开发了一个T细胞衰竭的实验室培养皿模型，以更仔细地研究它，希望揭示逆转它的方法。他们针对一种叫做间皮素的细胞标记物改造了CAR T细胞，这种标记物在胰腺和其他一些肿瘤的表面上发现，并让T细胞与表达间皮素的胰腺肿瘤细胞接触四周
T细胞的反应是表现出典型的衰竭迹象，但也表现出以前的研究中不明显的迹象
这些新的衰竭现象包括一些T细胞的身份改变，使得它们部分回复到一种免疫细胞类型，NK细胞，它被认为是T细胞的远亲
科学家在癌症患者衰竭的辅助生殖细胞中发现了相同的T细胞向自然杀伤细胞转化的迹象
也许最重要的是，科学家们观察到CAR T细胞衰竭伴随着两种蛋白质水平的激增，ID3和SOX4，它们作为免疫细胞中大量基因的主开关
沉默这些明显的T细胞衰竭开关使得衰竭的CAR T细胞即使在长时间暴露于肿瘤细胞后也能保持大部分的肿瘤杀伤效果
因此，这项研究指出了一种特定的策略——抑制ID3和/或SOX4——这可能有助于CAR T细胞更好地对抗实体瘤
“这些发现令人兴奋，因为它们具有潜在的临床意义，但也因为它们从本质上验证了我们新的基于细胞的模型在探索CAR T细胞生物学和不断改善这种免疫疗法以造福患者方面的效用，”联合资深作者Regina Young博士说，她是宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心的研究运营总监
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