阿尔茨海默病雄性小鼠大脑中的小胶质细胞具有“神经退行性”外观，并与b雨中的淀粉样β斑块相关(左)，而在早期用抗生素治疗小鼠会导致“神经保护性”小胶质细胞和减少的淀粉样变(中)
抗生素的有益效果可以通过简单的粪便移植来逆转(右)
信用:来自多多亚等人
，实验医学杂志，2021 芝加哥大学的新研究指出，在阿尔茨海默病模型中，大脑中的关键免疫细胞小胶质细胞是雄性小鼠肠道微生物群和b-淀粉样蛋白沉积之间关系的关键介质
12月2日发表在《实验医学杂志》上的研究结果表明，大脑的免疫细胞及其与我们肠道微生物的联系可能是预防和治疗人类患者痴呆症的重要目标
该研究建立在先前的研究基础上，该研究表明，早期使用抗生素治疗引起的肠道微生物群紊乱，可以减少雄性小鼠(而非雌性)阿尔茨海默病(AD)的一些标志性症状
资深作者桑格拉姆·西索迪亚博士说:“我们过去的工作表明，如果你从出生后不久就给老鼠服用抗生素，你会看到这种特殊的阿尔茨海默病模型中雄性动物体内淀粉样蛋白沉积的减少。”
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托马斯·阿
雷诺兹先生
神经生物学家庭教授
“与此同时，在过去，我们研究了大脑中小胶质细胞的生物学，发现在雄性动物中，细胞的基因表达和形态发生了显著变化
在这项研究中，我们决定在这一范式的背景下专门研究小胶质细胞
" 这项研究是用APPPS1-21小鼠进行的，这是一种流行的AD遗传模型
这些动物出现与阿尔茨海默病相关的病理，包括被认为在神经退行性疾病中起核心作用的淀粉样斑块
与过去的工作相反，这项新研究需要在小鼠生命早期用抗生素治疗一周
即使进行了如此短暂的治疗，研究人员也发现，在9周龄时，男性大脑中的b-淀粉样蛋白水平显著降低
重要的是，雌性老鼠没有表现出这样的差异
此外，由赫姆拉杰·多迪亚博士领导的研究小组
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西索迪亚实验室的博士后研究员，通过对接受过抗生素治疗的雄性小鼠进行每日粪便移植(FMT)，确定淀粉样斑块的减少与肠道微生物群的变化直接相关
用FMT恢复抗生素前的微生物组完全恢复了b-淀粉样斑块——就好像小鼠从未接触过抗生素一样
更重要的是，在抗生素治疗的雄性小鼠中，明显具有“神经保护”作用的小胶质细胞在FMT氏症的治疗下变成了“神经退行性”类型的小胶质细胞，就好像它们从未接触过抗生素一样
“小胶质细胞有记忆，”西索迪亚说
“我们不知道这种记忆到底是什么，但我们知道它们可以通过改变形状和基因表达来对病原体或扰动做出反应，并且它们可以长时间维持这些变化。”
我们在这项研究中看到，在生命早期接受抗生素治疗后，男性淀粉样蛋白沉积显著减少，而女性没有
我们看到小胶质细胞的转录组——它们的基因表达——也发生了变化
但是，如果你把另一只未经处理的老鼠粪便中的细菌喂给抗生素处理过的老鼠，你就恢复了病理，以及小胶质细胞表型
最后一个问题是，小胶质细胞是否是淀粉样变性的原因，如果是，小胶质细胞是如何做到这一点的？" 为了回答这个问题，研究人员给老鼠服用了一种叫做PLX5622的药物，这种药物可以杀死老鼠大脑中的小胶质细胞，以及血液中的一些外周免疫细胞
他们发现，如果没有小胶质细胞，抗生素治疗对大脑中的淀粉样变性没有影响，这表明小胶质细胞对于调节这种效应至关重要
第一作者多迪亚说:“真的，这项研究向我们展示了三个关键的东西。”
“第一个是，我们在肠道微生物组的早期生命扰动后，在大脑中看到了淀粉样变性病的这些性别特异性变化
第二，简单地进行粪便移植就足以恢复抗生素治疗后的淀粉样变性，第三，小胶质细胞是驱动微生物引发的变化的重要因素
" 研究小组正在进行进一步的研究，更直接地针对小胶质细胞，以确保PLX5622对全身先天免疫细胞的影响不会影响大脑中的淀粉样变
他们希望弄清楚肠道向大脑发出的哪些信号导致了小胶质细胞的这些变化，以及这又如何导致淀粉样斑块的变化
该团队还在探索为什么这些效应只在雄性老鼠身上出现的问题
“这是一个惊人的效果，”西索迪亚说
“在雌性动物中，小胶质细胞似乎完全不受微生物群扰动的影响
过去的研究表明，雄性和雌性动物的小胶质细胞在发育和衰老过程中有很大的不同，但有哪些促成因素呢？这很可能是性激素的作用，但是对微生物群有什么影响呢？" 澄清这个问题对于治疗人类患者的阿尔茨海默病很重要
西索迪亚说:“女性比男性患老年痴呆症的风险更高，通常诊断得更早。”
“如果我们知道是什么分子在起作用，也许我们可以更好地掌握如何针对这种疾病，以及为什么我们会看到男性和女性之间的这些差异
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