此处显示的较大的位于中央的结构是小鼠肾脏中的肾小球，已知其受到糖尿病的损害，正如图中染成紫色的疤痕组织所显示的那样
研究作者表明，对糖尿病小鼠施用RAGE229减少了对肾小球和肾脏周围结构的损伤
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施密特等人
Sci
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医学的
13，eabf7084 (2021)
一种实验化合物减少了小鼠的1型和二型糖尿病并发症——不是通过降低血糖，而是通过对抗其后果:细胞死亡、炎症和器官损伤
该研究于11月24日在线发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上，报告称，一类新的化合物阻断了一种名为RAGE的蛋白质传递炎症信号的能力，这些信号会伤害糖尿病患者的心脏和肾脏，并减缓糖尿病伤口的愈合
结果围绕着身体的免疫系统，它识别并消灭入侵的细菌和病毒
这一系统的激活会引起炎症、肿胀和疼痛等反应，这些反应是由免疫细胞归巢到感染或损伤部位引起的
许多疾病——包括糖尿病——包括损伤组织的错位炎症
在人类细胞和小鼠模型中的实验发现，主要研究化合物RAGE229显著降低了糖尿病的短期和长期并发症
“我们的结果建立了RAGE229的分子骨架，作为靶向细胞内RAGE作用以对抗糖尿病组织损伤的新方法的基础，”该研究的主要作者安·玛丽·施密特博士说
NYU格罗斯曼医学院内分泌学年轻教授
“随着进一步的改进，RAGE229及其后代有很大的潜力来填补治疗上的空白，包括目前大多数药物只对二型糖尿病有效
" 挑选线索 大多数关于糖尿病的叙述说，饮食和年龄(2型)或遗传差异(1型)会减少胰岛素的作用或产生，胰岛素在饭后控制血糖水平，为身体提供能量
虽然高血糖会导致炎症性损伤，但过去的研究也证实，新型候选药物可以单独靶向两种类型糖尿病中较晚发生且常见的机制
特别是，高血糖会产生大量的带电粒子，这些粒子会撕裂像DNA这样的细胞成分
这杀死了细胞，细胞分裂并溢出其内容物，包括与损伤相关的分子模式或DAMPS
作者说，这种“危险分子”告知身体某个组织处于压力之下，在某些情况下是通过激活RAGE
当一个DAMP在细胞的外表面对接成RAGE时，它会改变受体的形状，将信息传递到细胞的内室，即细胞质
Schmidt和他的同事之前已经表明，RAGE细胞质“尾巴”(ctRAGE)与一种叫做隔膜1的蛋白质相互作用，传递这样的信息，最终激活炎症基因
目前的研究团队筛选了59，000种化合物的文库，最终开发出RAGE229，这是最能干扰隔膜1:ctRAGE相互作用的候选化合物
研究小组使用了一项通过测量小鼠爪子肿胀来触发炎症的测试，结果显示，用RAGE229治疗的小鼠炎症评分明显低于2分
5分(1-5分制)对3分
3在给定惰性溶剂(也称为载体)的小鼠中进行比较
其他实验反映出糖尿病患者心脏病发作的风险增加，部分原因是炎症水平升高
在患有1型糖尿病和冠状动脉暂时堵塞的雄性小鼠中，模拟心脏病发作，研究人员发现堵塞下游的心肌死亡量(梗死体积)在RAGE229治疗的小鼠中为28%，而在赋形剂治疗的小鼠中为38%
研究小组随后将RAGE229分子掺入小鼠食物中，因为饮食摄入可以更好地衡量其逆转糖尿病伤口等长期并发症的能力
高血糖和相关炎症已被证明会干扰产生疤痕组织的细胞来闭合伤口
研究人员发现，在用RAGE229治疗的雄性2型糖尿病小鼠中，21天后伤口愈合的百分比为90%，而在用赋形剂治疗的小鼠中为65%
用RAGE229处理的雄性和雌性小鼠在微观水平上也比载体处理的小鼠具有明显更好的愈合(组织学证据)
研究小组还发现，喂食RAGE229食物的雄性和雌性1型或2型糖尿病小鼠的肾脏损伤明显小于喂食对照食物的小鼠，具体措施包括减少炎症驱动的系膜硬化——减少器官从血流中适当过滤废物的能力的蛋白质积累
施密特说:“我们研究中使用的RAGE229不会是推荐的版本，如果它进入人类临床试验的话。”
“我们继续积极合成和测试新化合物和化学修饰RAGE229
这些新分子有望在可预见的未来产生具有最佳效力的最终候选药物
"
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