斑马鱼外周血中的斑马鱼红细胞
顶部显示的是具有不同血细胞谱系的正常鱼类，底部显示的是具有克隆造血的突变斑马鱼
学分:乔纳森·亨宁格博士和塞林·阿瓦扬博士，Zon实验室，波士顿儿童医院
随着年龄的增长，我们中的许多人获得了突变，导致我们的一些血液干细胞比其他细胞繁殖得更快，形成了自己独特的群体或“克隆体”
“这被称为克隆造血
在某些情况下，源自单个基因改变或突变的干细胞的单个克隆可以扩大到构成一个人血细胞的30%
如果这样的“流氓”克隆获得更多的突变，它会导致骨髓发育不良，一种罕见的血液疾病，进而导致白血病
波士顿儿童医院干细胞研究项目主任、医学博士伦纳德·zon的实验室想知道这些流氓群体是否能被消灭在萌芽状态，从而防止潜在的致命白血病的发生
如果是这样的话，它可以帮助随着年龄增长而出现克隆性造血的成年人和患有各种血液疾病的儿童，如Shwachman-Diamond综合征、GATA2缺乏症或RUNX1家族性血小板疾病，其中克隆性造血可以在儿童时期出现
“这些孩子有种系突变，这使他们在生命早期有患白血病的风险，”医学博士塞林·阿瓦扬解释说
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达纳法伯儿童癌症和血液疾病中心的儿科肿瘤学家，Zon实验室的研究员
“他们可以在青春期，有时在更小的时候发展克隆造血
我们认为这些易感综合征加速了克隆性造血过程，导致了早发性白血病
" 用彩色“条形码”追踪血液干细胞 有人认为，某些干细胞群会成为主导，最终会癌变，因为它们通过基因突变获得了某种优势
或者，正如查尔斯·达尔文所说，它们变得更加“合适”
“可是怎么会呢？ Zon说:“如果你能理解血液干细胞克隆体是如何癌变的，你就能专门针对引起问题的违规克隆体。”
这就是由阿瓦扬和乔纳森·亨宁格领导的Zon团队
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现在在怀特黑德生物医学研究所，转向斑马鱼
作为Zon实验室最喜欢的工具，斑马鱼很容易繁殖，它们的胚胎是半透明的
这种透明的品质使科学家能够实时观察正在发育的血细胞，并观察不同基因突变的影响
一旦发现了一个错误的基因，就可以大规模测试多种药物，只需将它们加入到鱼的水中
到目前为止，Zon认为斑马鱼揭示了四种不同的药物已经进入了黑色素瘤、钻石黑粉贫血和腺样囊性癌的临床试验，以及一种增强脐带血移植的药物
据《科学》杂志11月5日报道，Zon的研究小组使用了一种叫做斑马鱼的模型，在这个模型中，不同的细胞颜色作为它们身份的“条形码”
在正常的斑马鱼中，血液干细胞有多种颜色，表明它们的多样性
利用CRISPR，研究小组将人类克隆造血中发现的不同突变引入胚胎鱼
然后，他们观察一种颜色的干细胞是否因此变得占主导地位——这表明一群流氓血细胞已经占据了主导地位
Zon说:“丝氨酸能够产生镶嵌突变，因此一些血液干细胞有这种突变，而另一些没有。”
“然后，我们可以‘竞争’鱼体内的细胞，看看是哪些突变导致了某一系列细胞的接管
" 抑制流氓干细胞以抑制白血病 事实上，某些突变，比如基因asxl1的突变，确实导致了一个血液干细胞群体——和单一颜色的细胞——在斑马鱼中占主导地位
然后，研究人员更进一步，检查不同种类的血细胞会因此开启哪些基因
突变导致克隆性造血的成熟白细胞开启了大量炎症基因
相比之下，突变的血液干细胞开启了抗炎基因，并产生了抗炎分子——保护自己免受炎症的侵害
当研究小组敲除其中一个保护基因nr4a1时，这个突变克隆失去了适应性优势，变得不那么占优势
“有很多证据表明，克隆造血患者的骨髓确实发炎了，”Zon说
“但这是第一批证明干细胞中存在使其抵抗炎症的途径的研究之一
" Zon和阿瓦扬认为，排除这种抗性因素可以导致停止克隆性造血和在白血病最早期停止白血病的策略
为此，Zon和他的同事计划寻找一种针对nr4a1或相关抗炎因子的小分子药物，这是临床试验的第一步，旨在降低克隆造血和高风险突变人群患白血病的风险
如果他们成功了，这种药物将增加实验室为血液紊乱和癌症患者发现的药物库——这要归功于斑马鱼
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