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张如刚
学分:威斯达学院 超过50%的卵巢透明细胞癌(OCCC)存在ARID1A基因突变，缺乏有效的治疗方法
Wistar研究所的科学家发现，ARID1A功能的丧失增强了促进癌细胞存活的细胞应激反应途径，癌细胞对该途径的药物抑制变得敏感
这些发现在线发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症研究》上，并指出这类卵巢癌的新治疗机会，迫切需要新的解决方案
ARID1A肿瘤抑制基因的失活突变是OCCC的遗传驱动因素，该基因对化疗无反应，在所有卵巢癌亚型中预后最差
“我们研究的目标是揭示由ARID1A丢失引起的分子变化，这样我们就可以专门针对它们来实现对这种毁灭性疾病的有效治疗，”张如刚博士说
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威斯达研究所癌症中心副主任，免疫学、微环境和转移项目教授和负责人，该研究的主要作者
“在这项研究中，我们聚焦于肿瘤赖以生存的应激反应机制，并发现了一个提供治疗机会的环节
" 内质网是一种细胞结构，负责监督蛋白质的产生，并具有复杂的机制来响应由错误折叠蛋白质的积累引起的压力
在癌细胞中，内质网应激反应经常被过度激活，以利于它们在应激微环境条件下生存
因此，抑制这一机制已被探索为一种治疗过度活跃的雌激素受体应激反应的癌症的方法
IRE1a/XBP1通路是参与ER应激反应的主要信号通路
肌醇所需的蛋白质酶α(IRE1a)感知ER应激并激活转录因子X-box结合蛋白1 (XBP1)，导致解决ER应激和促进细胞存活的基因上调
张及其同事发现，ARID1A抑制IRE1a/XBP1通路，因此，卵巢癌中ARID1A的缺失导致该通路的激活增加，产生癌细胞对上调的IRE1a-XBP1的依赖性
事实上，用选择性IRE1抑制剂B-I09治疗不表达ARID1A的卵巢癌细胞会导致细胞死亡，这是未解决的er应激的结果
“在某些情况下，癌细胞利用自身优势的机制也使它们变得脆弱，因为它们依赖于某些途径，”张补充说
“如果我们能找到阻断这些途径的方法，我们也许能利用它们作为杀死癌症的薄弱点
" 重要的是，这一观察在体内得到了证实，因为在携带ARID1A灭活卵巢肿瘤的小鼠模型中，B-I09治疗减轻了肿瘤负担并提高了存活率
治疗耐药性使癌细胞能够逃脱单一药物治疗的影响，而联合策略为这一重大挑战提供了解决方案
因此，研究人员测试了IRE1a抑制与组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)抑制的组合，这种组合对ARID1A突变癌症也有效
由于HDAC6调节错误折叠蛋白质的降解，研究小组假设这两种治疗方法可能协同抑制ARID1A突变癌症
“我们的发现表明，对ER应激反应的IRE1a/XBP1途径的药理学抑制，单独或与HDAC6抑制联合，代表了一种潜在的治疗ARID1A突变癌症的策略，”张实验室的博士生前实习生、该论文的第一作者Joseph Zundell说
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