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雪松西奈研究人员发现了控制端粒酶逆转录酶(TERT，端粒酶的必要组成蛋白之一)表达的几个关键成分
在几种癌症类型中发现了高水平的TERT，这是控制细胞中TERT水平的基因突变的结果，即所谓的“启动子”基因
医学博士丹·特奥多尔斯库(Dan Theodorescu)说，已经开发出了抑制端粒酶的靶向疗法，并在临床试验中进行了测试，但这些试验基本上没有成功
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Cedars-Sinai癌症中心主任和该研究的相应作者于9月10日发表
13发表在《美国科学院院刊》上
这项研究是在实验室小鼠和人类细胞中进行的
Theodorescu说:“靶向端粒酶活性的疗法一直很难开发，因为这种蛋白质复合物在正常干细胞和祖细胞中至关重要。”
祖细胞是产生特殊细胞类型的干细胞的后代
“在这项研究中，我们试图通过找到一种有效的方法来阻断端粒酶水平来解决这个问题，端粒酶水平是由仅在癌细胞中发现的突变特异性驱动的
我们使用膀胱癌作为这项工作的模型，但它可能潜在地适用于具有类似突变的其他癌症
" 利用一个创新的、基于CRISPR的功能基因组筛选和报告系统，研究人员发现了一种叫做TRIM28的蛋白质，它有助于将DNA转化为RNA，激活TERT的表达
另一种被称为TRIM24的蛋白质抑制TERT表达
当这两者相互作用时，TRIM24抓住TRIM28并阻止它产生TERT蛋白，从而降低端粒酶活性并帮助阻止癌细胞增殖
研究人员还发现，第三种叫做mTORC1的蛋白质可以通过增加一种叫做磷酸化的修饰来激活TRIM28
该过程阻止TRIM28与TRIM24交互
这反过来允许TERT表达和端粒酶被激活
研究人员发现，药物瑞达福莫司成功抑制了mTORC1，促进了TRIM28的激活，并抑制了TERT和癌细胞的生长
Theodorescu说:“另外，mTORC1的特异性抑制剂，如Ridaforolimus，或TRIM28与突变TERT启动子相互作用的直接抑制剂，可能会提供治疗选择，以防止端粒酶在TERT启动子突变的癌症患者中允许癌细胞生长。”
“通过奠定概念框架和使用新的工具来表明启动子突变导向的治疗可能是可能的，我们希望这项研究可能导致新的端粒酶导向的癌症治疗，这些治疗对需要这种蛋白质正常发挥功能的健康细胞的影响降低
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