一组日本科学家证明,用AHR激动剂治疗可通过AHR激活降低ACE2的表达,从而抑制新冠肺炎
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0 研究人员发现了一个潜在的原因,为什么吸烟者患COVID的人数比不吸烟者少,尽管其他报告表明吸烟会增加疾病的严重程度
研究人员已经确定了两种药物,这两种药物模拟了香烟烟雾中的化学物质与哺乳动物细胞中的受体结合的效果,这种受体抑制了ACE2蛋白的产生,这一过程似乎降低了新型冠状病毒病毒进入细胞的能力
该发现发表在8月17日的《科学报告》杂志上
吸烟和新冠肺炎之间存在着某种矛盾
主动吸烟与疾病严重程度的增加有关,但同时,许多报告表明吸烟者的COVID病例数低于不吸烟者
该论文的对应作者、广岛大学辐射生物学和医学研究所的谷本敬二说:“这里发生了一些奇怪的事情。”
“但我们对如何梳理出一些可能起作用的机制有一些想法
" 谷本聪补充说:“我们必须强调,有强有力的证据表明,吸烟会加重新冠肺炎病的严重性。”
“但我们在这里发现的机制值得进一步研究,作为对抗新型冠状病毒感染的潜在工具
" 众所周知,香烟烟雾中含有多环芳烃
它们可以结合并激活芳香烃受体
受体是细胞表面或内部的任何结构,其形状适于接受和结合特定物质
AHRs是哺乳动物细胞内的一种受体,它反过来又是一种转录因子,能够通过增加或减少某些基因的表达来诱导广泛的细胞活性
了解了多环芳烃和急性呼吸窘迫综合征之间的关系后,研究人员想研究激活AHR的药物对控制ACE2蛋白产生的基因表达的影响,ACE 2蛋白是许多细胞类型表面上臭名昭著的受体蛋白,其作用类似于新型冠状病毒病毒能够识别的锁
在将病毒与ACE2蛋白结合后,它可以进入并感染细胞
首先,科学家们研究了各种细胞系,以检测它们的ACE2基因表达水平
他们发现,源自口腔、肺和肝脏的那些细胞具有最高的ACE2表达
然后将这些高表达ACE2的细胞置于不同剂量的香烟烟雾提取物中24小时
此后,评估已知可被CSE诱导的CYP1A1基因的表达率
CSE治疗以剂量依赖的方式诱导肝和肺细胞CYP1A1基因表达增加——剂量越大,效果越好
然而,这种效应在口腔细胞中并不明显
换句话说,CYP1A1的活性越大,ACE2受体的产生就越少,而ace 2受体是病毒进入细胞的途径
为了解释为什么在有香烟烟雾的情况下会发生这种情况,研究人员随后使用RNA测序分析来更全面地研究基因表达发生了什么
他们发现CSE增加了细胞内受AHR调控的许多关键信号过程相关基因的表达
为了更直接地观察AHR作用于ACE2表达的机制,评估了两种能激活AHR的药物对肝细胞的作用
第一种是6-甲酰基多洛(3,2-b)咔唑(FICZ),是氨基酸色氨酸的衍生物,第二种是奥美拉唑(OMP),是一种已经广泛用于治疗胃酸倒流和消化性溃疡的药物
RNA测序数据表明,CYP1A1基因在肝细胞中被这些AHR激活剂强烈诱导,ACE2基因的表达被强烈抑制,同样是以剂量依赖的方式
换句话说,香烟烟雾提取物和这两种药物——它们都是AHR的激活剂——能够抑制哺乳动物细胞中ACE2的表达,并且通过这样做,降低了新型冠状病毒病毒进入细胞的能力
基于实验室的发现,该团队现在正在进行药物的临床前和临床试验,作为一种新的抗新冠肺炎疗法
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