Credit: DOI: 10
1089/哼
2021
050 癌症是美国第二大死亡原因
但近年来，一种革命性的疗法为抗击这种每年夺走近60万美国人生命的疾病带来了新的希望
嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法是一种高度定制的治疗方法，其中抗癌T细胞直接从患者血液中提取，并给予基因修饰，以增强其靶向和杀死癌细胞的能力
这种疗法对血源性癌症如白血病最有效
到目前为止，当应用于实体肿瘤时，它还没有那么有效，例如乳腺癌和黑色素瘤——它们占癌症的80%以上
南加州大学维特比工程学院化学工程和材料科学系的一组研究学生发现了如何在CAR T细胞疗法的基础上刺激一种酶的产生，这种酶可以增强T细胞攻击和消灭实体癌的能力
这项工作由博士领导
D
学生扎卡里·邓恩和曲云已经发表在《人类基因疗法》杂志上
邓恩说:“为实体瘤设计CAR T细胞是一个活跃的研究领域，只是还没有突破。”
“有迹象表明CAR T细胞可能能够对抗实体瘤，我们希望以一种新的方式解决这个问题
" 在CAR T细胞疗法中，从患者体内抽取血液并对其进行处理，从而使T细胞——对人类对抗病原体的免疫反应至关重要的细胞——被赋予一种被称为CAR(或嵌合抗原受体)的特殊基因，该基因被设计成与癌细胞上的蛋白质结合
南加州大学维特比研究小组正在使用一种人类病毒的工程版本，将杀死癌症的CAR基因插入T细胞
邓恩说，CAR T细胞疗法的一个主要优势是，它通常比其他癌症治疗方法对患者的衰弱程度更低，因为治疗细胞上的工程受体专门针对癌细胞上的细胞外标记物，而不是针对健康细胞
“CAR真的能让T细胞深入癌细胞，然后也有必要的激活和刺激来激发它的杀癌能力
研究表明，CAR T细胞有可能在体内存活更长时间，因此它们能够抑制癌症
”邓恩说
“化疗和放疗的目标是任何快速分裂的细胞——这将伤害癌细胞，以及体内的许多其他类型的细胞
" 尽管有这些优点，这种治疗在实体瘤中显示出低得多的有效性，因为实体癌创造了一个免疫抑制物质如腺苷积累的微环境
腺苷阻止了CAR T细胞疗法对癌细胞产生有效的免疫反应
有希望的新方法 正是在这里，南加州大学维特比团队释放了他们的秘密武器来对抗肿瘤中的这种免疫抑制环境:腺苷脱氨酶
邓恩和他的同事发现，通过改造他们的CAR-T细胞，使其也释放更多的腺苷脱氨酶，肿瘤的免疫抑制微环境被破坏，从而使抗癌细胞更好地穿透癌症
“腺苷脱氨酶将腺苷降解为肌苷，从而使其阻断CAR-T细胞治疗的能力失活
我们预测，通过减少腺苷的量，或增强T细胞对腺苷的抵抗力，它将增强CAR T细胞的实体瘤疗效，”Dunn说
在实验室里，研究小组看到了有希望的结果，他们改造了他们的CAR T细胞，使其也分泌ADA酶，发现这有效地减少了T细胞衰竭——帮助细胞保持其抗癌能力
邓恩说，研究小组随后进行了体内实验，他们研究了免疫缺陷小鼠体内人类癌细胞的生长
邓恩说:“我们将CAR T细胞作为治疗剂给药，我们能够根据肿瘤生长情况看到，ADA的过度表达增强了CAR T细胞控制肿瘤的能力。”
这意味着癌细胞能够比以前更好地渗透到实体瘤中，同时随着时间的推移还能控制肿瘤
“我们确实看到过表达腺苷脱氨酶的细胞浸润增加
我们还发现，在小鼠的不同器官中，腺苷脱氨酶过度表达增强了T细胞在体内的持久性，”邓恩说
该团队现在正在继续他们的临床前研究，以更好地瞄准CAR T细胞来攻击不同类型的癌症
邓恩说，癌症的标志之一是它具有基因组不稳定性，因此通过一种治疗方法阻断癌症的免疫抑制途径，癌症可能能够通过另一种途径适应和抑制这种免疫
为了对抗这种情况，该团队正在研究一种CAR T细胞方法，该方法可能能够同时阻断多种途径，从而降低癌症寻找其他抑制免疫力的方法的能力
邓恩说:“将这一领域推进到用CAR T细胞靶向实体瘤肯定会令人兴奋。”
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