bialleic ddx 41突变导致血液祖细胞的细胞死亡，导致遗传小鼠模型中的骨髓衰竭和脾脏萎缩
信用:辛辛那提儿童和。#039;s 在美国，多达187，000人正在应对骨髓增生异常综合征(MDS)，这种综合征损害了骨髓产生健康血细胞的能力
在大多数情况下，MDS是由一个人一生中血液干细胞的突变引起的
这些患者经历贫血、疲劳和其他并发症，典型的MDS诊断年龄为70岁及以上
然而，大约2%到5%的MDS患者天生就有突变，这使他们容易患上某种MDS病，但即使是他们也要到60多岁才出现症状
2016年，其他科学家记录了患有这种遗传形式的成年MDS的人在DDX41基因上有共同的突变，但尚不清楚这些突变起了什么作用
现在，由辛辛那提儿童癌症和血液疾病研究所的专家领导的一项研究发表在9月10日
1、2021年，在《细胞干细胞》中解释其意义
他们的发现是基于广泛的工作来开发一个更精确的人类MDS小鼠模型，该模型是由DDX41突变引起的
这种疾病的一个重要方面似乎依赖于细胞在DDX41基因的另一个拷贝中获得额外的突变，产生具有两个DDX41突变的血液干细胞
研究小组推断，这些在患者骨髓中相对罕见的细胞可能会间接影响骨髓的其他部分，并引发异常的血液生成
这样，这个小细胞群体就可以成为MDS的驱动力
他们的发现表明，针对这种小细胞群体的治疗可以预防某些MDS病例
“基本上，这些稀有细胞有助于创造一个被污染的骨髓环境，反过来让其他具有MDS相关基因突变的干细胞茁壮成长，”丹尼尔·斯塔琴诺夫斯基博士说
D
，该研究的资深作者
“如果没有这些触发细胞的存在，骨髓可能会像患者一生中一样继续正常制造血细胞
" 虽然这项研究集中在MDS，但具有不同突变组合的细胞之间类似类型的串扰可能在其他疾病中起作用
Starczynowski说:“据我们所知，这是第一个证据，表明遗传或新生形式的MDS可以通过骨髓中的一个疾病修饰小克隆来介导。”
什么是MDS？ 骨髓增生异常综合征包括一组损害骨髓功能的疾病
大约75%的病例发生在60岁以上的人身上，但这种情况也影响到儿童和年轻人
根据MDS基金会的数据，大约三分之一的MDS病例发展为急性髓细胞白血病
有时MDS病是癌症放射或化学治疗的副作用
有些病例可能与有毒环境暴露或罕见的遗传性疾病如范科尼贫血有关
然而，在大多数情况下，MDS的起因仍然不明
MDS的晚期病例需要骨髓移植
不进行骨髓移植的平均存活率约为6年，但一些患者可能在几个月内死于快速骨髓衰竭
检测无声触发器 Starczynowski和他的同事已经研究MDS很多年了
在从该领域的其他研究中得知DDX41基因的遗传突变与MDS有关后，研究小组着手开发小鼠模型，希望能对基因突变有更多的了解
“具有这种额外DDX41突变的细胞不构成骨髓的大部分
事实上，很难让具有这种突变组合的细胞生长。”
D
，该研究的第一作者
“一旦我们意识到这些细胞在患者骨髓中很罕见，我们就认为这些细胞和骨髓中其他细胞之间发生的串扰可能在疾病发作中起作用
" 小鼠实验表明，在DDX41基因的两个拷贝中都有突变的血液干细胞具有制造新蛋白质的缺陷机制(称为核糖体)
这阻止了干细胞繁殖并形成正常数量的新血细胞
由于这些细胞不能有效繁殖，它们本身不会导致骨髓衰竭，但它们会影响骨髓中的其他细胞，导致无效的血细胞生成
这一过程可能有助于解释为什么这部分MDS患者在成年后期病情突然发作之前会感觉完全正常
后续步骤 研究小组计划进行进一步的研究，以确定靶向具有微小克隆DDX41突变的细胞是否会改变mous e模型中MDS的进程，如果成功，这可能会导致潜在的人类药物开发
这一发现也可以作为其他研究的跳板，在潜在被忽视的小细胞群体和他们更丰富的追随者之间寻找类似的串扰
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