肯德尔荨麻，博士
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(中)在他的实验室会见了两名学生，杰奎琳·恩杰里(左)和查尔斯·明(右)
在细胞研究中，Nettles和他的同事设计了类似药物的分子，似乎可以通过两种方式对抗雌激素敏感型乳腺癌
Njeri和Min是该论文的共同作者，该论文于2021年8月27日在发表
信用:斯克里普斯研究，佛罗里达州 佛罗里达州斯克里普斯研究中心的科学家开发的一组化合物以新的方式靶向雌激素敏感的乳腺癌细胞，有可能为治疗耐药癌症的患者创造更好的选择
“乳腺癌的激素疗法是分子靶向药物最大的成功案例之一
但是很大一部分患者对这些疗法没有反应
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综合结构和计算生物学副教授，该研究的主要作者发表在8月27日的《美国国家科学院院刊》上
“对更好的激素疗法的医疗需求仍未得到满足
这代表了20年来方法的第一次改变，”内特尔斯说
像他莫昔芬、氟维司群或阿那曲唑这样的药物经常被开给对雌激素敏感的乳腺癌
但是随着时间的推移，一些乳腺癌会产生耐药性，这是通过Nettles小组和其他人在2017年发现的炎症过程，以及包括EGFR在内的耐药基因的表达
Nettles及其同事开发的化合物通过干扰雌激素以传统方式激活其细胞受体的能力发挥作用，就像激素疗法他莫昔芬一样，但也通过第二种抑制机制发挥作用
内特尔斯说，细胞测试显示，在耐药机制存在的情况下，效果更好
雌激素和癌症:上升 十分之七的乳腺癌对雌激素敏感
这种激素通过激活细胞表面的受体来促进癌症的生长，这种受体的反应有点像电梯的上升按钮
当被触摸时，它们向细胞核发送化学信号，引导关键的生长和增殖基因进入行动
这就是为什么医生通过抑制雌激素产生或干扰雌激素结合这些受体的能力来治疗对雌激素敏感的癌症
如果细胞不能接收到信号，雌激素就不会激活更多的肿瘤生长
然而，关闭所有雌激素的活动会带来与更年期相关的副作用，包括骨质疏松和潮热
内特尔斯说，根据乳腺癌患者的年龄，以及该患者是否为已过更年期的女性，医生会开出一组称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的药物，如他莫昔芬，或者称为选择性雌激素受体下调剂(SERDs)的药物，如氟维司群
在分子和结构水平上，这些药物与雌激素结合的口袋相互作用，并使用一个单独的、仔细定位的侧链来阻断受体的促生长活性
结构研究驱动设计 内特尔斯的团队与斯克里普斯研究公司和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的同事合作，设计了一组化合物，通过扭曲雌激素受体结合口袋和与两种不同分子侧链结合来干扰雌激素结合
他们的研究表明，这些化合物既可以作为雌激素受体下调剂，也可以像他莫昔芬一样作为选择性雌激素受体调节剂
内特尔斯说，它们的两条不同的侧链可以通过多种方式改变，以影响药效和控制副作用
化学家约翰·卡泽内伦伯根博士
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，在伊利诺伊州制造分子，而在佛罗里达州，在斯克里普斯研究，蒂娜·伊扎德博士
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，监督揭示分子结构的x光晶体学研究
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，负责氢氘质谱研究，从而能够研究化合物对雌激素受体的影响
这些研究表明，这些化合物破坏了受体形状的稳定性或改变了其位置，从而允许一种不同的直接结合方法
最近的一项研究发现，三分之一接受他莫昔芬治疗的早期乳腺癌患者在2至5年内对该药物产生了耐药性
内特尔斯说，迫切需要这种新化合物
接下来的步骤包括在小鼠乳腺癌模型中测试这些化合物，并调整分子以增强其类似药物的特性，例如在血流中停留适当的时间
大多数研究药物在到达临床前都没有达到终点，但内特尔斯对化合物的发展方向持乐观态度
内特尔斯说:“我们希望这能成为难治性乳腺癌的一个突破。”
“通过一种新的作用机制，这些化合物可以实现你对两种不同药物组合的预期，但在一个分子中
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