这种计算机辅助重建显示了microRNA-218(右侧)的缺失如何导致神经肌肉突触被破坏，并导致呼吸所需的肌肉瘫痪
信用:尼尔·阿明 当人们思考基因和疾病之间的联系时，他们通常会想象一些像电灯开关一样工作的东西:当基因正常时，携带它的人没有疾病
如果它变异了，开关就会被扳动，然后他们就有了它
但事情并不总是那么简单
疾病相关基因通常有不同的开启或关闭程度
在这些情况下，有一个临界点:只有在临界阈值附近有一个递增的生物学变化，一个人才能从没有症状到非常虚弱
索尔克研究所关于这一主题的最新研究对研究和治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)和其他神经和精神疾病的潜在原因具有重要意义
这项工作发表在2021年8月26日的《神经元》杂志上，也可以应用于包括基因表达水平变化在内的多种疾病，如癌症
“这正日益成为ALS研究的一个新的非常有趣的方向，”该论文的资深作者塞缪尔·普法夫说
“我们的研究高度揭示了基因调控是如何在神经元内发生的
虽然我们的实验是在老鼠身上进行的，但我们相信这些发现也适用于人类
" 在肌萎缩侧索硬化症(一种导致瘫痪的运动神经元疾病)相关的患者中发现了一些基因
这些基因的共同点是，它们与微小核糖核酸(miRNAs)的制造有关——微小核糖核酸是一种调节分子，像刹车一样减少蛋白质的产生
在这项研究的第一部分，研究小组对过去描述肌萎缩侧索硬化症患者microRNA水平的研究进行了系统回顾
他们发现，在所有的研究中，在肌萎缩侧索硬化症患者中，相同的微小核糖核酸，称为miR-218，一直显示为较低，但没有完全丢失
他们决定研究为什么特定水平的miR-218对运动神经元正常工作很重要
在ALS小鼠模型中，Salk研究人员Neal Amin(现为斯坦福大学临床学者和博士后研究人员)设计了一种策略，以受控方式精细降低miR-218的水平，以研究对运动神经元控制肌肉功能的影响
阿明发现有一个临界阈值，在正常水平的36%到7%之间，会导致肌肉瘫痪和死亡
36%以上，神经肌肉接头正常健康；低于7%，神经肌肉缺陷是致命的
研究的其余部分集中在试图理解为什么会这样
事实证明，miR-218调节大约300种不同基因的功能
其中许多编码与运动神经元如何生长轴突和向肌肉发送信号有关的蛋白质
一旦miR-218的水平下降到36%以下，这些神经元向肌肉发出信号的方式就会急剧下降
研究人员在实验室使用尖端工具来确定miR-218是如何影响各种基因的
“分子miR-218不像一个简单的开关，而是像一个由300名音乐家一起演奏的管弦乐队指挥，”阿明说
“它不是逐渐告诉所有的演奏者统一调暗他们的乐器音量，而是告诉一些音乐家演奏得更安静，而另一些则完全停止
它对基因功能的控制比我们以前所理解的更加动态和复杂
" 研究人员表示，能够在动物模型中研究这种微调，将使他们能够更多地了解减少基因表达的基因突变如何使患者面临发展为大脑疾病的风险
这可能最终会导致新的治疗方法，这些方法是导致疾病的生物学变化的核心
这项研究不仅对肌萎缩侧索硬化症有意义，而且对包括精神分裂症在内的其他神经系统疾病也有意义，精神分裂症也与微小核糖核酸表达水平的变化有关
持有本杰明·H
索尔克的刘易斯主席
“有了一种新的方法来创建遗传疾病如何开始和如何发展的动物模型，将使我们能够了解潜在的机制，并对这些复杂的活动有更深入的理解
"
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