由格拉德斯通研究所的科学家——马克·彼得森(左)、卡特琳娜·阿卡索格洛(中)和雷什米·托纳塔(右)——领导的一项新研究确定了一种有希望的疗法，可以改善受损髓鞘的修复
学分:迈克尔·肖特/格莱斯顿学院 在近100万患有多发性硬化症的美国人中，隔离中枢神经系统神经的脂肪物质——髓磷脂——受损
这减缓了信号从大脑到身体其他部分的传输，从而导致运动困难、视力问题和认知改变
临床试验目前正在测试实验室研究中显示的药物，以刺激新髓磷脂的产生
然而，在多发性硬化症患者的大脑中，细胞被来自血液和免疫系统的有毒元素包围，这些有毒元素抑制受损髓鞘的修复，因此尚不清楚这些药物是否对人类有效
由高级研究员Katerina Akassoglou博士领导的Gladstone研究所科学家的一项新研究
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，表明目前正在试验的许多药物可能不足以促进这些细胞毒性环境中的修复，并确定了一种不同的治疗选择，可以改善髓鞘的修复
这项与加州大学圣地亚哥分校和奥地利维也纳大学合作进行的研究发表在《大脑》杂志上
“我们发现了一种新的药物，即使在大脑中存在有毒血液泄漏的情况下，也有可能用于刺激髓鞘修复，”阿卡索格洛解释道，他也是格拉德斯通神经血管脑免疫学中心的主任和加州大学旧金山分校(UCSF)的神经病学教授
大脑中的血液渗漏阻碍了修复 通常，为了恢复受损神经的绝缘，大脑中专门的修复细胞可以转化为称为少突胶质细胞的细胞，产生新的髓鞘
临床试验中的药物旨在促进成熟少突胶质细胞的形成，作为增加髓鞘生成的一种方式
然而，这些药物中的许多最初是在实验室培养皿中生长的细胞上进行测试的，这并没有说明在疾病中，细胞环境中也存在有毒元素
在多发性硬化症中，一种这样的元素是纤维蛋白原，一种漏入大脑的凝血蛋白
多发性硬化症患者的大脑和脊髓中有大量的血液渗漏，通过脑部扫描进行监测，以确定疾病的诊断
Akassoglou和她的团队先前表明，在多发性硬化症中，纤维蛋白原泄漏到大脑中会导致炎症和神经元丢失，并阻碍髓鞘的修复
在这项研究中，研究人员想了解如何克服纤维蛋白原的有害影响
与马克·H合作
埃利斯曼博士
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作为加州大学圣地亚哥分校国家显微镜和成像研究中心(NCMIR)的主任，他们开发了一种先进的显微镜技术，使他们能够将电子显微镜的高分辨率和先进的3D成像能力与活老鼠脊髓内基于光学的成像相结合
“我们可以对血液泄漏进行成像，并实时跟踪修复细胞，在完全相同的位置可视化髓鞘的结构，所有这些都在同一个标本中，”Reshmi Tognatta博士说
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阿卡索格洛实验室的科学家，这项研究的第一批作者之一
研究人员发现，在多发性硬化症的小鼠模型中，修复细胞聚集在存在纤维蛋白原的大脑血液泄漏部位
但是他们没有转化为产生髓鞘的细胞，而是转化为星形胶质细胞，一种产生疤痕组织的细胞
托纳塔说:“我们现在知道，纤维蛋白原通过引起一系列事件来阻止髓鞘的产生，这些事件阻止修复细胞转化为m .叶林生产者，迫使它们转化为可以制造疤痕组织的细胞。”
“纤维蛋白原决定细胞的命运
" 当纤维蛋白原(黄色)漏入大脑时，它会阻止修复细胞(洋红色)产生新的髓鞘，如图所示的脊髓损伤
信用:雷什米托纳塔 修复髓磷脂的可能新药 研究小组决定测试临床试验药物是否能克服纤维蛋白原造成的有害影响
为此，他们开发了一种在纤维蛋白原存在下筛选药物的新方法，模拟修复细胞周围的抑制环境
这种新的检测方法不仅可以检测新髓磷脂的产生，还可以检测脑损伤中损伤细胞的形成
阿卡索格洛说:“纤维蛋白原使修复细胞走上了脱轨的道路，停止了髓鞘的产生。”
“我们现在可以在一次检测中筛选出药物的功效，使细胞回到髓鞘修复的轨道上
我们的新检测方法是发现克服毒性损伤环境的药物的理想方法
" 科学家们表明，虽然试验药物可能会增加正常环境下的髓鞘修复，但当纤维蛋白原存在时，它们无效
“我们测试的药物都不能逆转纤维蛋白原的作用，”该研究的另一位第一作者马克·彼得森医学博士说，他是阿卡索格洛实验室的客座科学家，也是UCSF大学新生儿学副教授
然后，研究小组测试了其他化合物，看看它们中是否有任何一种能够增加髓鞘的产生，即使在纤维蛋白原存在的情况下
他们发现了一种小分子，它不仅能使修复细胞变成产生髓鞘的少突胶质细胞，还能阻止它们变成产生疤痕的星形胶质细胞
他们用这种化合物治疗了两种不同的多发性硬化症小鼠模型，发现它能增加这些小鼠的髓鞘生成，防止瘫痪
彼得森说:“这种化合物完全克服了纤维蛋白原的作用，恢复了渗漏血管周围的髓鞘修复。”
“即使治疗是在老鼠已经生病后开始的，但老鼠的情况有所改善，我们看到了髓鞘修复更快、神经系统受损更少的迹象
" 科学家使用的类似化合物正在临床试验中进行其他适应症的测试，到目前为止，它们似乎是安全的
这些化合物有可能比仍需经历广泛开发过程的新药更快地被重新利用并在多发性硬化症患者中进行测试
超越多发性硬化症 格拉德斯通研究人员发现的小分子可以与其他药物结合，帮助更好地修复髓磷脂
该团队的发现还可以为临床医生提供一种新的选择，在多发性硬化症中存在血脑屏障渗漏的情况下，增强髓鞘的产生
此外，除了那些被诊断患有多发性硬化症的患者，这项研究还可以帮助更多患有其他疾病的患者
“血管的破裂和纤维蛋白原的沉积将许多神经系统疾病联系在一起，从多发性硬化症到新生儿脑损伤——所以在一个领域的发现让我们对其他疾病过程有了很多了解，”在重症监护室照顾婴儿的彼得森说
“我现在正在把我们的发现和我们开发的工具应用到正在发育的大脑的研究中
" 也有越来越多的证据表明髓磷脂损伤在正常衰老和阿尔茨海默病中起作用
事实上，阿卡索格洛的团队已经率先开展研究，将纤维蛋白原确定为阿尔茨海默病认知能力下降的新罪魁祸首
阿卡索格洛和埃利斯曼最近还在一项新的资助下扩大了他们在阿尔茨海默病研究方面的合作
Akassoglou说:“考虑到患病大脑中的血液泄漏是至关重要的，这样才能设计出能让更多患者受益的治疗方法。”
“我们发现，纤维蛋白原可以进入患病的大脑，作为毒性炎症的油门踏板和修复的突破口
我们正在继续研究它对大脑的有害影响，希望我们能开发出治疗多发性硬化症和其他破坏性神经疾病的有效疗法
" 格拉德斯通神经疾病研究所所长、医学博士伦纳德·马奇说:“识别和阻断纤维蛋白原导致大脑和脊髓主要疾病的机制是美国和整个领域的一个重要目标。”
“博士
阿卡索格洛的研究项目开创了这一使命，并通过这项开创性的研究，为开发急需的新型疗法开辟了新的途径
"
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