Credit: Unsplash/CC0公共领域 阿片类药物是强效止痛药,但其使用受到阻碍,因为患者对其产生了耐受性,需要越来越高的剂量,过量服用会导致呼吸抑制和死亡
加州大学戴维斯分校神经科学中心的研究人员最近的一项研究反驳了关于阿片类药物如何导致耐受性和呼吸抑制的现有想法,并提出了一种新的、平衡的方法来开发更安全的镇痛药
这项工作发表在7月13日的《神经心理药理学》上
这篇论文的资深作者、加州大学戴维斯分校医学院生理学和膜生物学教授詹妮弗·惠斯勒说:“阿片类药物研究的圣杯是确定阿片类镇痛药的理想特性,以最大限度地缓解疼痛,同时减少不良副作用。”
“鉴于阿片类药物过量危机造成的破坏以及未能确定治疗严重和持续疼痛的其他非阿片类药物目标,这一目标变得更加紧迫
" 惠斯勒是加州大学戴维斯分校神经科学中心的副主任,20多年来一直在研究成瘾障碍及其共病的神经生物学,以及如何制造更安全的阿片类药物
寻找副作用更少的新型阿片类药物 阿片类药物通过连接细胞上的μ阿片受体(MOR)发挥作用
这种受体反过来通过G蛋白发出信号,也可以与一种叫做arrestin-3的蛋白结合
主流观点认为μ阿片受体与arrestin-3的结合导致了op ioids的两种限制治疗的副作用:导致过量死亡的呼吸抑制效应和导致剂量增加和成瘾及过量死亡风险增加的镇痛耐受性的发展
这一理论导致了近二十年来对新的“超G蛋白偏向”阿片类药物的高度可见的研究,这些药物能有效激活G蛋白,但不参与抑制蛋白
它还导致数百万美元投资于这些新的“超偏向”阿片类药物的临床开发,包括最近美国食品和药物管理局批准的奥利西利定,惠斯勒预测,与我们现有的阿片类药物疗法相比,奥利西利定更容易产生耐受性和成瘾性
惠斯勒说:“与流行的假设相反,我们发现arrestin-3的参与可以防止镇痛耐受性,并且不会加重呼吸抑制。”
“我们使用了基因和药理学方法的强大组合来证明这一点
" 惠斯勒实验室的研究小组用六种临床相关的阿片类药物和三种不同基因型的小鼠挑战了普遍的假设,这三种不同基因型的小鼠具有不同的促进吗啡介导的抑制素-3参与的能力
通过这种遗传和药理学方法,他们表明arrestin-3的募集不会促进呼吸抑制,并且arrestin-3的有效参与减少而不是加剧了镇痛耐受性的发展
开发阿片类药物的新途径 惠斯勒的数据表明了一种开发阿片类药物治疗的全新方法
惠斯勒说:“具体来说,我们提议努力开发“平衡的”阿片类镇痛药,强烈促进arrestin-3的参与,就像我们的内源性内啡肽一样。”
“鉴于对新型镇痛药的迫切需求以及我们发现的范式转变,我们认为尝试这种新方法的时机已经到来
" 这些研究表明,更安全的阿片类药物的未来开发应集中于识别这种“平衡”的阿片类配体,它们同时募集G蛋白和arrestin-3,从而模仿大多数内源性μ阿片受体激动剂的信号特征
“有太多有偏见的激动剂,包括我们用来止痛的所有阿片类药物
我们无法知道平衡的方法是否会导致更安全的阿片类药物,直到我们有一个这样的分子库来测试,”惠斯勒说
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