Bcl-2抑制剂，已获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗博莱霉素小鼠模型中的几种白血病逆转肺纤维化
学分:阿拉巴马大学伯明翰分校 据发表在《细胞死亡与分化》杂志上的一项研究报道，研究人员已经逆转了特发性肺纤维化小鼠模型(IPF)的肺纤维化
小鼠被给予博莱霉素12天以建立肺纤维化，然后每天用ABT-199治疗直到21天，其医学形式被称为威尼托克拉，这是一种由美国美国食品药品监督管理局批准用于多种形式白血病的药物
对照博莱霉素小鼠具有广泛胶原沉积的肺纤维化
接受ABT-199的博莱霉素小鼠在第21天具有正常的肺结构，并且没有胶原沉积
研究负责人A说，这些结果提示了一种新的治疗靶点，可以逆转肺纤维化重塑
布伦特·卡特，男
D
阿拉巴马大学伯明翰医学院肺部、过敏和危重病医学系教授
这项研究也是由第一作者古博士领导的
D
UAB医学部
肺纤维化是一种慢性疾病，表现为肺组织的异常重塑
特发性肺纤维化是最常见的肺纤维化形式，在三到五年内死亡率很高
目前批准的药物疗效有限
ABT-199通过诱导肺单核细胞来源的巨噬细胞凋亡或程序性细胞死亡发挥作用
巨噬细胞是巨大的白细胞，吞噬和消化任何没有健康细胞表面蛋白质的东西
目标包括癌细胞、微生物和细胞碎片
以前，已知纤维化进展与肺巨噬细胞的凋亡抵抗有关，尽管对这种抵抗的机制知之甚少
此外，现有的教条没有指出巨噬细胞是纤维化的作用者；相反，它提出肺泡上皮细胞损伤和凋亡增加是肺纤维化的起始事件
细胞凋亡是对机体构成威胁或不再需要的细胞的一种受调控的自杀过程
线粒体是细胞的动力器官，在细胞凋亡的内在途径中起着关键作用
卡特、顾和的同事们试图更好地理解肺巨噬细胞抗凋亡的机制，他们很快发现线粒体在抗凋亡中也起着关键作用
利用肺灌洗，他们从IPF患者身上分离出巨噬细胞
他们发现，与没有IPF的人的肺巨噬细胞相比，巨噬细胞线粒体蛋白Bcl-2——细胞凋亡的调节因子——显著增加
在肺纤维化的博莱霉素暴露小鼠的肺巨噬细胞中，线粒体Bcl-2也升高
除了博莱霉素小鼠肺巨噬细胞线粒体中的Bcl-2增加之外，卡特和他的同事还发现了两种蛋白质——MCU和Cpt1a——的表达也有类似的增加
MCU蛋白是将钙带入线粒体的通道，Cpt1a是线粒体中的一种酶，是脂肪酸β-氧化能量途径的限速步骤
先前已知MCU调节肺巨噬细胞对脂肪酸氧化的代谢重编程，以及在肺纤维化和抗凋亡的进展中起作用
研究人员发现Bcl-2受微控制器调节，沉默微控制器导致肺巨噬细胞线粒体中Bcl-2显著减少
他们发现，微控制器调节Cpt1a与Bcl-2特定结构域的结合，Bcl-2锚定在线粒体中以减少凋亡
这种相互作用依赖于Cpt1a活性
再次观察IPF患者的肺巨噬细胞，他们发现Cpt1a和Bcl-2水平之间有直接的相关性；来自不同个体的巨噬细胞的数量串联变化
重要的是，Carter和他的同事发现，在博莱霉素模型中，肺巨噬细胞中Bcl-2有条件缺失的小鼠可以免受肺纤维化的影响，并且它们也可以免受石棉引起的肺纤维化的影响
这些条件性缺失结果为表明Bcl-2抑制剂ABT-199能够逆转小鼠博莱霉素模型中的纤维化的实验奠定了基础
此外，ABT-199完全阻断了Cpt1a-Bcl-2的相互作用
在额外的遗传证据中，纤维化也通过已建立纤维化的小鼠中Bcl-2的条件性缺失而逆转
卡特说:“综上所述，这些观察表明，脂肪酸氧化通过与Cpt1a结合稳定线粒体中的Bcl-2，从而激发细胞凋亡抗性。”
“此外，这些数据表明，纤维化进展需要单核细胞来源的巨噬细胞，它们提示了一种新的治疗靶点来防止进行性异常纤维化重塑
" 与卡特和顾共同参与这项研究的“靶向Cpt1a-Bcl-2相互作用调节细胞凋亡抵抗和纤维化重塑”的作者是Ranu Surolia，Jennifer L
拉尔森-凯西、、达纳·戴维斯、姜俊松和维娜·B
安东尼，UAB医学部肺部、过敏和重症医学科
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