Fig
1:由于tau和淀粉样蛋白病理导致的星形胶质细胞翻译体的改变
图解说明MAPTP301S与Aldh1l1_eGFP-RPL10a小鼠杂交的示意图
星形胶质细胞TRAP-seq在MAPTP301S上进行对比
在脊髓中3个月(B)和5个月(C)的WT小鼠(均携带Aldh1l1_eGFP-RPL10a等位基因)
显著诱导(红色)和抑制(蓝色)的基因被突出显示(表达截止1FPKM，p值通过Benjamini-Hochberg程序针对多重测试进行调整，给出5%的错误发现率(p_adj 1
5个月时为5倍(晚期时为MAPTP301S的p_adj 2倍，早期时为C倍)
t = 11
28，df = 206，第1页
5倍(p _ adj 2-在晚期(H)的APP/PS1中的倍，当在早期(G)检查时)
t = 14
68，df = 100，p 在阿尔茨海默病小鼠模型中，增加一个基因在帮助大脑神经元的细胞中的表达可以保护神经元
这些发现来自1月1日发表的一项新研究
《自然通讯》10期
Nrf2基因的高活性减缓了小鼠的认知和身体衰退，减少了大脑中粘性蛋白的积累，这些都是人类疾病的关键标志
这项工作由威斯康星大学麦迪逊药学院教授杰弗里·约翰逊和他在苏格兰爱丁堡大学的合作者领导
研究人员此前已将Nrf2确定为帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的治疗靶点
他们现在正在寻找增加Nrf2活性的方法，作为阿尔茨海默病的潜在疗法，该病几乎没有好的治疗方法，也没有治愈方法
UW-麦迪森领导的团队发现，增加被称为星形胶质细胞的支持细胞中Nrf2的水平有助于神经元大大减少阿尔茨海默病核心的两种无序蛋白质的积累
这些蛋白质，tau和β淀粉样蛋白，分别形成称为缠结和斑块的危险团块
这些蛋白质的积累给神经元和牙龈带来压力，导致神经元死亡和认知能力下降
过度表达Nrf2的小鼠在记忆和身体测试中表现更好
增强Nrf2还逆转了小鼠模型中阿尔茨海默氏症的基因特征，表明它具有广泛的正常化作用，而不仅仅是解决tau和β淀粉样蛋白的聚集
“β-淀粉样蛋白和tau减少的程度以及基因变化的几乎完全逆转是非常显著的，”Johnson说，在这项研究之前，他帮助鉴定了Nrf2通过星形胶质细胞在其他神经退行性疾病中的保护作用
“在阿尔茨海默氏症模型中，大脑的一部分有超过2300个基因发生变化
几乎所有的2300人都恢复了正常
我惊呆了
我从没想过我们会有这样的结果
" Nrf2控制许多保护免受氧化应激或炎症等损伤的基因的表达
它在老年痴呆症的晚期被激活，但它的激活可能来得太晚，无法保护大脑免受疾病的侵害
为了研究星形胶质细胞中Nrf2的持续激活如何保护大脑，约翰逊的实验室培育了小鼠，它们在神经元周围过度积累β-淀粉样蛋白，模拟阿尔茨海默病，并在星形胶质细胞中表达大量Nrf2
与没有增加Nrf2的小鼠相比，那些有大量该基因的小鼠大脑中的β淀粉样蛋白减少了近90%
他们也有更少的β淀粉样斑块
阿尔茨海默氏症的一个症状，无论是在老鼠还是人类身上，都是记忆力丧失
过度表达Nrf2的阿尔茨海默氏症模型小鼠在经典记忆测试中的表现也比没有增强基因的小鼠好得多——几乎和非阿尔茨海默氏症小鼠一样好
此外，拥有额外Nrf2的老鼠更擅长于操纵一根像绳子一样的细杆，这是衡量它们平衡和协调的一个标准
爱丁堡大学的合作者贾尔斯·哈丁厄姆和他的团队在积累过多tau蛋白的老鼠身上进行了类似的实验
他们发现，当星形胶质细胞也增强了Nrf2时，tau重的小鼠保留了大约25%的神经元
这些老鼠在大脑皮层神经元中积累的tau蛋白也较少
“Nrf2的过度表达在tau和β淀粉样蛋白模型中都有非常相似的影响，”Hardingham说
“在这两种情况下，很明显星形胶质细胞中的Nrf2正在调节神经病理学
" 研究小组怀疑Nrf2增强了神经元消化这些蛋白质的能力，以此来清除它们
这种基因——不是在神经元中表达，而是在附近的支持性星形胶质细胞中表达——是如何实现这一壮举的，目前尚不清楚
此外，Nrf2似乎提供了尚未被很好理解的额外好处，比如在很大程度上逆转了大脑中与疾病相关的基因变化
虽然Nrf2是抗阿尔茨海默病治疗的一个有吸引力的候选药物，但过去使用药物很难在大脑中激活它
约翰逊说，下一代治疗方法，如治疗肽和基因治疗，可能是激活基因的更好方法
开发阿尔茨海默氏症有效治疗方法的另一个关键组成部分是更早地诊断患者
研究人员发现，阿尔茨海默氏症需要很多年，也许几十年才能完全发展
在尽可能早的阶段治疗患者可能会改善他们的结果
约翰逊说:“目前正在开发的新诊断工具将非常有帮助。”
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