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由加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员领导的一项新的临床前研究表明，用免疫检查点抑制剂治疗患有侵袭性癌症(包括黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌)的人，然后迅速进行突变靶向治疗，可以帮助克服治疗耐药性，并帮助人们长寿
免疫检查点抑制剂通过重新激活杀死肿瘤的免疫细胞或T细胞来发挥作用，而突变靶向疗法则杀死携带特定突变的肿瘤，这些突变开启了癌症驱动途径，彻底改变了晚期癌症患者的治疗方式
然而，对每一种疗法的耐药性都是一个常见的问题——尤其是当耐药性在大脑中产生时——限制了这些新疗法的有效性
最近的研究表明，将靶向PD-1/ L1的免疫检查点抑制剂与靶向MAPK的治疗(通常单独用于治疗癌症患者)相结合，可能有助于克服治疗耐药性
然而，在他们的新工作中，加州大学洛杉矶分校的一个团队发现，简单地一起开始治疗并不是最佳的
相反，从两剂抗PD-1/L1治疗开始，然后加入MAPK靶向治疗，在延长肿瘤缩小和防止耐药性发展方面更有效
联合资深作者罗杰·S说:“我们已经有了治疗晚期癌症的强效药物。”
罗，医学博士
D
，加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院医学教授，加州大学洛杉矶分校约翰逊综合癌症中心成员
“知道如何合理地给药、排序和组合它们，为医生提供了提高患者生存率的现实和近期机会
" 在这项发表在《癌细胞》杂志上的研究中，研究人员在BRAF、NF1、NRAS和KRAS等国常见基因突变驱动的人类黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌的多个动物模型中测试了不同的顺序组合方案
他们一致发现，只有一种方案远远优于其他方案，并揭示了分子和细胞机制，以解释为什么在组合的基础上进行测序可以最大限度地提高治疗效果
他们还分析了自己的临床试验数据，发现无意中接受免疫检查点治疗的患者与没有接受免疫检查点治疗的患者相比，随后对MAPK靶向治疗的反应更好
“最佳方案导致肿瘤中‘良好的巨噬细胞’和负责杀死肿瘤的T细胞的克隆性扩增达到最高水平，”合著者加替恩·莫里索博士说
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加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院助理兼职教授
“对临床数据的回顾性分析支持了我们的发现，但我们需要在专门基于我们的动物研究设计的临床试验中前瞻性地测试我们提出的快速开火方案
" 该团队还证明，在添加MAPK抑制剂之前，对抗PD-1/L1疗法进行合理的测序可以抑制黑色素瘤脑转移并提高小鼠的存活率
研究人员在癌症扩散到的所有身体部位，包括大脑，都检测到了强大的T细胞克隆扩张
研究小组发现，两种免疫检查点疗法——抗PD-1/L1加抗CTLA-4——的引入进一步消除了癌症扩散，包括向大脑的扩散，并延长了小鼠的生存期
在序贯组合疗法中，该团队能够使肿瘤对身体的抗癌T细胞更加明显，并且T细胞的环境更适合它们的生长和肿瘤杀伤活性
“尤其是黑色素瘤，我们对这种疗法抑制治疗耐药性的效果感到惊讶，”罗说
“在转移性模型中，大多数患有转移性黑色素瘤的动物在几周内死于脑转移，我们提出的方案提供了完全缓解的生存期，通常延长至10个月，这是目前我们最长的随访时间
" 这项研究受到了临床观察的启发，产生了研究小组在实验室测试的假设
基于这些实验室发现，该团队已经开始在加州大学洛杉矶分校的临床试验中测试合理的测序
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