学分:贝勒医学院
大脑对阿尔茨海默病有一种天然的保护机制，得克萨斯州儿童医院贝勒医学院和合作机构的研究人员发现，与疾病发展风险相关的基因变异会干扰保护机制，从而导致神经退化
研究人员还在果蝇模型中展示了一种被称为ABCA1激动剂的化学物质可以恢复大脑保护机制的某些变化
该团队揭示了支持活性氧(ROS)的证据，活性氧是与炎症和其他过程相关的细胞代谢的天然副产物，是导致神经保护机制破坏的事件中的关键角色
此外，研究人员发现，在动物模型中，活性氧与淀粉样β蛋白(阿尔茨海默病患者大脑中斑块的主要成分)一起加速了疾病的发展
总的来说，这些发现为阿尔茨海默病的发病因素提供了新的机制见解，支持了基因和其他细胞水平的多重改变共同诱发该病的观点
这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上
“博士以前进行的工作
刘玉玲博士
雨果·贝伦的实验室和同事们表明，两种类型的脑细胞，神经元和神经胶质，共同防止神经退化。”
马修·莫尔顿，贝伦实验室的博士后助理
“在目前的研究中，我们与果蝇和哺乳动物模型合作，调查阿尔茨海默病的已知遗传风险因素是否与干扰保护机制有关，深入探究这是如何发生的细节
" 当神经元面临高水平的活性氧时，神经保护机制被激活，活性氧刺激神经元产生丰富的脂质
活性氧水平随着年龄增长、不同形式的压力或遗传因素而增加
活性氧和脂质的结合会产生过氧化脂质，从而损害细胞健康
神经元试图通过分泌这些脂质和载脂蛋白来避免损伤，载脂蛋白是运输脂质的蛋白质，将脂质运送到神经胶质细胞
神经胶质将脂质储存在脂滴中，将它们与环境隔离，从而防止它们损伤神经元
在之前的工作中，研究人员将神经保护机制与阿尔茨海默病最强的遗传风险因素——载脂蛋白APOE4联系起来
贝勒大学分子和人类遗传学特聘服务教授贝伦说:“我们发现APOE4实际上无法将脂质转移到神经胶质，而APOE的另外两种形式APOE2和APOE3则能有效地进行这种转移。”
“通过APOE4，胶质细胞中的脂滴积累急剧减少，保护机制被破坏
APOE4功能的这种根本差异可能会使个体更容易受到ROS的损害，ROS会随着年龄的增长而升高
" 莫尔顿说:“在目前的工作中，我们想确定对脂质微滴形成至关重要的基因，特别是从神经元输出脂质和将脂质输入神经胶质所需的基因。”
“我们观察了神经元中与APOE相互作用的基因，以提取脂质，也观察了神经胶质中的基因，以提取脂质
我们对此感兴趣的一个原因来自人类研究，这些研究表明，参与脂质进出口的基因与阿尔茨海默病和其他相关疾病有关
" 研究小组在果蝇模型中研究了这些阿尔茨海默病风险基因的作用，一次一个基因
该模型允许他们在活性氧存在或不存在的情况下，观察在神经元或神经胶质中敲除特定基因对脂滴形成以及神经退化的影响
莫尔顿说:“在所有ROS存在的情况下，我们看到液滴丢失，我们也看到了神经退化，这再次支持了胶质液滴形成的扰动会导致神经元损伤。”
通过这种方法，研究小组证明了全基因组测序研究中与阿尔茨海默病风险相关的几个基因干扰了神经保护性脂滴的形成，提供了一种机制来解释与这些基因相关的风险
此外，利用果蝇模型，莫尔顿和他的同事测试了一种ABCA1激动剂是否能使APOE4在果蝇模型中介导神经胶质中的脂滴形成，这种激动剂以前被证明能恢复APOE4转移脂质的能力
“这种ABCA1激动剂在APOE4果蝇模型中恢复了神经胶质脂质微滴的形成，突出了一种潜在的治疗途径来预防ROS诱导的神经毒性，”德克萨斯儿童大学Jan和Dan Duncan神经研究所神经遗传学主席Bellen说
研究人员还调查了活性氧是否会加剧淀粉样β蛋白对疾病的影响
莫尔顿说:“我们观察到，ROS和淀粉样β蛋白一起增加了果蝇的神经元死亡，并导致小鼠模型中富含淀粉样β蛋白的plaq越来越大，这表明，事实上，ROS和淀粉样β蛋白可以相互作用，并潜在地影响疾病的进展。”
“随着年龄的增长，大脑中的活性氧会增加
如果此外还有突变破坏了液滴通路，那么神经元会对脂质液滴的积累变得敏感，这可能为神经退化铺平道路，”Bellen说
“我们的发现支持进一步研究降低大脑中活性氧水平的可行方法，以此作为将活性氧对神经退化的关键作用降至最低的策略
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