在培养物中生长的神经元，其表达导致人类朊病毒疾病的突变朊病毒蛋白(青色)
这些神经元表现出肿胀的轴突，其中含有有毒的突变朊病毒蛋白聚集体
Chassefeyre等人
鉴定了导致这些聚集体形成的基因，并表明降低它们的功能可以抑制聚集体的形成并防止神经元功能障碍
学分:阿德里安·维赫勒和尹吾(斯克里普斯研究) 朊病毒疾病，如克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)，是一种快速发展的致命性痴呆综合征，与朊病毒蛋白PrP聚集体的形成有关
这些聚集体是如何在脑细胞内形成并杀死脑细胞的，目前还没有完全弄清楚，但斯克里普斯研究所的科学家们的一项新研究表明，这些聚集体通过破坏神经元的轴突来杀死神经元，轴突是一种狭窄的神经纤维，它们通过轴突向其他神经元发送信号
轴突中蛋白质聚集体的积累，以及轴突肿胀和其他功能障碍的迹象，也是其他神经退行性疾病的早期特征，包括阿尔茨海默氏病和帕金森氏病
在科学进展报道的这些朊病毒聚集体如何在轴突中形成以及如何抑制它们的发现，可能最终具有远远超出朊病毒疾病的意义
这项研究的资深作者桑德拉·恩卡拉达博士说:“我们希望这些发现将有助于更好地理解朊病毒和其他神经退行性疾病，以及治疗它们的新策略。”
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斯克里普斯研究中心分子医学系副教授
研究人员在他们的研究中密切观察到朊病毒疾病蛋白PrP的突变、致病拷贝在神经元轴突中形成大的聚集体，但在神经元的主要细胞体中没有
这些聚集物的形成伴随着轴突功能障碍和最终神经元死亡的迹象
科学家发现证据表明，神经元的废物处理过程通常能够在神经元位于或接近神经元的主要细胞体时处理这些聚集物，但当聚集物在轴突内积聚得很远时，处理能力就差得多了
研究人员还确定了一种关键蛋白质的复合物，它负责将PrP导入轴突，并引起与大轴突肿胀相关的聚集
他们证明，通过沉默这些蛋白质中的任何一种，它们可以抑制聚集体的形成，并保护神经元免受损伤和死亡
脆弱的轴突 克雅氏病是最常见的人类朊病毒疾病，全球每年每百万人中约有一例
大多数病例被认为是当PrP在大脑中发生某种改变并开始聚集时自发出现的
因为这些聚集物是通过一个连锁反应过程生长的，这个过程吸收了PrP的健康拷贝，在极少数情况下，例如在角膜移植手术中，它们可以将克雅氏病从一个人传染给另一个人
大约15%的病例是遗传性的，由使PrP更有可能聚集的突变引起
朊病毒疾病发生在其他哺乳动物中，被认为是由于不同物种的PrP蛋白类似的毒性聚集造成的
在这项研究中，恩卡拉达的团队使用了含有突变PrP的小鼠脑细胞，以及显微电影技术来研究轴突中PrP聚集体的初始积累
一个神经元的轴突相对于它的主体——胞体——通常非常长，并且被发现特别容易受到其脆弱的系统茎的破坏，该系统茎用于运输基本分子和清除废物
PrP在神经元中的普通功能从来都不清楚，但这种蛋白质似乎是通过被称为囊泡的囊状容器从胞体和轴突中正常分泌出来的，有时会作为废物回收或降解
研究人员在实验中发现，在体细胞中产生的突变PrP也很大程度上被包裹在囊泡中，这些囊泡沿着称为微管的铁路进入轴突
这一运动涉及到一个有些复杂的囊泡运输系统，研究人员观察到，这个系统将大量的PrP分流到轴突中，在那里含PrP的囊泡聚集并融合
在这种情况下，突变的PrP形成轴突无法摆脱的大聚集体——Encalada称之为内泌体
这些聚集导致轴突肿胀和其他功能障碍的迹象，包括神经元钙信号减少，最终导致神经元死亡速度比PrP正常的神经元快得多
研究人员还发现了一种对抗内源性脂质体形成的方法
他们鉴定了四种蛋白质，Arl8、驱动蛋白-1、Vps41和SKIP，它们负责将含PrP的囊泡导入轴突，将它们运送到胞体深处，并与其他含PrP的囊泡融合以触发聚集形成。
当他们使这些蛋白质中的任何一种沉默时，进入轴突的含PrP的小泡就少得多，轴突显示出很少或没有聚集的迹象，神经元功能正常或几乎正常，并且和正常脑细胞一样存活
研究结果指出了一种诱人的可能性，即朊病毒疾病，或许还有许多其他的大脑蛋白质聚集疾病，可以通过至少暂时中断将囊泡包裹的、易于聚集的蛋白质运出轴突的运输过程来预防或治疗
恩卡拉达说:“我们非常热衷于发现能够抑制这种聚集形成途径的分子，并在朊病毒和其他神经退行性疾病的动物模型中研究这种抑制剂的效果。”
“内体分选驱动轴突朊蛋白内体的形成”由斯克里普斯研究公司的Romain Chassefeyre、Tai Chaiamarit、Adriaan Verhelle、andréleito和Sandra Encalada合著；索尔克生物研究所的萨米·魏泽·诺瓦克、莱昂纳多·安德拉德和尤里·马诺尔
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