培养物中动物模型的气道基底细胞被细胞角蛋白14(一种特异性标记)标记为红色
细胞核被荧光分子DAPI染成蓝色
学分:巴斯德研究所胆碱能系统综合神经生物学 2019年，世卫组织将慢性阻塞性肺疾病(COPD)列为全球死因排名的第三位
然而，这种使人衰弱的慢性呼吸系统疾病的一些机制仍有待确定
在这种背景下，CNRS巴黎大学巴斯德研究所、永盛大学、兰斯香槟-阿登大学、兰斯大学医院和里尔巴斯德研究所的科学家证明，在编码烟碱乙酰胆碱受体的基因中替换一个单核苷酸可以导致气道细胞的功能改变，并导致类似于慢性阻塞性肺病的症状，与吸烟无关
科学家们还确定了这种病理现象的分子机制
这项研究的结果发表在2021年11月4日的《自然通讯》杂志上
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种进行性慢性呼吸系统疾病，其特征为永久性气道阻塞
据法国公共卫生组织称，它影响到5-10%的45岁以上的法国人口
它的症状包括慢性咳嗽、咳痰和呼吸困难，这些症状会在几年内加重，最终变得虚弱无力
先前在人类身上进行的遗传研究最初将这种疾病与位于15号染色体上编码烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的基因联系起来
在一项新的研究中，CNRS巴黎大学巴斯德研究所、欧洲工商管理学院、兰斯香槟-阿登大学、兰斯大学医院和里尔巴斯德研究所的科学家集中研究了编码15号染色体上nAChR受体α5亚单位的CHRNA5基因中单个核苷酸(腺嘌呤碱基而不是鸟嘌呤碱基)的可变性
这个版本的基因出现在37%的欧洲人口的基因组中
科学家们研究了这种变异对呼吸道细胞的影响
在携带这种基因的动物模型中，研究揭示了肺气肿的发作破坏了肺泡壁，这是在慢性阻塞性肺病患者中观察到的现象
“我们揭示了与慢阻肺相关的基因突变的生物学影响，”兰斯香槟-阿登大学肺病理学和细胞可塑性实验室讲师和研究员、该研究的最后一位作者瓦雷里安·多莫伊评论道
科学家们在这个基因版本的表达与气道上皮炎症和重塑之间建立了联系
在位于上皮深层并负责上皮更新的祖气道基底细胞中观察到功能损伤
科学家观察到这种功能障碍，尤其是在支气管上皮结疤的过程中
该研究结果随后在人类身上得到证实
兰斯大学医院123名不吸烟患者鼻息肉样本的细胞组织学分析也揭示了上皮重塑和这种基因突变之间的联系
“这个基因版本似乎是这种疾病的遗传易感性因素，与吸烟无关
慢性阻塞性肺病的发作是在包括大气污染物在内的其他分子引起的气道组织反复损伤之后发生的，”赖姆斯大学医院(赖姆斯香槟-阿登大学，Inserm)前系主任菲利普·比伦鲍特(Philippe Birembaut)和该研究的最后一位作者评论道
此外，通过对表达烟碱受体修饰形式的动物细胞的体外分析，确定了所涉及的信号通路
这可能为未来治疗的发展提供一个药理学靶点
巴斯德研究所(CNRS巴黎大学)胆碱能系统综合神经生物学部门负责人乌韦·马斯科斯总结道:“我们的目标之一是确定携带这种突变的慢阻肺患者的特征，以便开发个性化的药物。”
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