显示TDP-43蛋白破坏性地积聚在运动神经延伸部分，特别是ALS患者的神经肌肉接头，在那里它捕获信使RNA分子并阻止对线粒体功能至关重要的蛋白质的合成
学分:特拉维夫大学 特拉维夫大学萨克勒医学院和萨戈尔神经科学学院的一个研究小组首次揭示了在神经退行性疾病ALS中导致神经破坏的生物学机制
由教授领导的开创性研究
埃兰·珀尔森和博士生托帕兹·奥特曼和阿里尔·约内斯库认为，这种致命疾病的病程可以推迟，甚至在其早期阶段逆转
这是与Dr
阿米尔·多利，谢巴医学中心神经肌肉疾病诊所主任
这项研究的结果发表在《自然通讯》上
ALS是最常见的一种运动神经元疾病，会导致瘫痪和肌肉萎缩
每400个人中就有一个人会得这种病，但却没有有效的治疗方法
ALS患者逐渐失去控制自主肌肉运动的能力，导致完全瘫痪，最终失去自主呼吸的能力
ALS患者的平均预期寿命目前只有三年左右
“到目前为止，尚不清楚是什么导致了这种疾病”，教授解释道
珀尔森
“只有大约10%的患者有已知基因突变的家族背景，但剩下的90%是个谜
这种疾病引起的瘫痪是由于运动神经元受损，导致神经末梢退化和肌肉神经支配的丧失
因此，这导致了神经的退化和脊髓中运动神经元的死亡，然而，直到现在，我们还不能理解导致这种恶性级联背后最初损害的基本生物机制”
实验中使用的模型动物的神经肌肉接头的代表性图像
运动神经是绿色的，肌肉纤维上的感受器是紫色的
右边的照片是在低放大率(100倍)下拍摄的，而左边的照片是在高放大率(600倍)下拍摄的
学分:特拉维夫大学 为了解开这个谜，特拉维夫大学的研究人员将注意力集中在一种叫做TDP-43的蛋白质上，在早期的研究中，这种蛋白质在大约95%的肌萎缩侧索硬化症患者的大脑中以异常的数量和位置积累
教授
珀尔森和他的团队揭示了蛋白质积累和运动神经元末梢和肌肉之间突触退化之间的一种新的生物学联系，这种突触被称为神经肌肉接头，它将神经命令转化为物理运动
研究人员从肌萎缩侧索硬化症患者的肌肉活检中发现，在疾病的早期阶段和患者出现任何严重症状之前，有毒蛋白质也在这些神经肌肉接头处高度聚集
在研究人员进行的一系列实验中，无论是在ALS患者的细胞中还是在转基因模型动物中，他们发现神经肌肉接头中TDP-43蛋白的积累抑制了局部合成对线粒体活性至关重要的蛋白的能力，而线粒体活性提供了基本细胞过程的动力
神经末梢的线粒体功能障碍导致神经肌肉接头中断，最终导致运动神经元死亡
“首先理解运动神经元的空间复杂性很重要”，教授说
珀尔森
“运动神经元存在于脊髓中，需要到达身体的每一块肌肉才能运作
例如，人们可以想象一根延伸电缆从脊髓中伸出，到达我们脚上小脚趾的肌肉
这些延伸在成年人中可以长达一米，被称为轴突
在早期的研究中，我们已经表明，要维持这种复杂的组织，运动神经元轴突需要增加能量，特别是在最偏远的部分，即神经肌肉接头
在我们目前的研究中，我们关注的是发生在这些轴突和神经肌肉接头处的TDP-43蛋白的病理变化
在正常的运动神经元中，这种蛋白质主要存在于细胞核中
我们表明，在肌萎缩侧索硬化症中，这种蛋白质离开细胞核，在整个细胞中积累，特别是在神经肌肉接头处
由于运动神经元的功能依赖于这些位于“延伸电缆”远端的神经肌肉接头，我们意识到这一发现可能至关重要
我们发现，神经肌肉接头中TDP-43蛋白形成的积累捕获了RNA分子，阻止了线粒体功能所必需的蛋白质的合成
线粒体是细胞中的细胞器，是包括神经传递在内的众多细胞过程的主要能量提供者
神经肌肉接头中TDP-43蛋白的浓缩导致严重的能量消耗，阻止线粒体修复，并因此导致这些接头的破坏，整个“延伸电缆”的退化和脊髓中运动神经元的死亡
" 为了证实他们的发现，特拉维夫大学的研究人员决定使用一组美国研究人员最近发表的实验分子，该分子是为另一个目的开发的——通过分解神经延伸部分的蛋白质缩合物来增强损伤后的神经再生
研究人员证明，这种分子还可以分解肌萎缩侧索硬化症患者细胞中的轴突TDP-43蛋白浓缩物，这一过程提高了产生必需蛋白的能力，增强了线粒体活性，并防止了神经肌肉接头变性
此外，在模型动物中，研究人员表明，通过逆转神经和神经肌肉接头中的TDP-43积累，能够恢复退化的神经肌肉接头，并且几乎完全恢复患病的模型动物
显示研究中使用的模型动物的神经肌肉接头的代表性图像
右图:健康的神经肌肉接头，其特征是运动神经(红色)对肌肉上的受体(绿色)进行完全的神经支配
中心:患病模型小鼠的退化神经肌肉接头，显示运动神经的破坏(红色)和肌肉上的受体面积因破坏而减少(绿色)
左图:从神经延伸中清除TDP-43蛋白后患病模型小鼠的神经肌肉接头
图像显示了运动神经延伸(红色)对肌肉(绿色)上受体的更新神经支配
学分:特拉维夫大学 “当我们诱导TDP-43蛋白凝聚体分解的那一刻起，神经产生蛋白质的能力就恢复了，尤其是合成对线粒体活动至关重要的蛋白质
所有这些都使得神经再生成为可能”，教授总结道
珀尔森
“我们能够通过药物和基因手段证明，运动神经可以再生，病人可以有希望
事实上，我们找到了基本机制，以及负责肌肉神经断裂和变性的蛋白质
这一发现有助于开发新的疗法，既可以溶解TDP-43蛋白浓缩物，也可以增加对线粒体功能至关重要的蛋白的产生，从而在脊髓发生不可逆损伤之前治愈神经细胞
我们正在解决另一端的问题——神经肌肉接头
如果将来我们能够及早诊断和干预，也许有可能抑制肌萎缩侧索硬化患者肌肉的破坏性退化。”
这项研究是由德国、法国、英国和美国的顶尖科学家在塔尔·加尔杜斯·佩里和阿姆贾德·易卜拉欣姆教授的协助下进行的国际合作
珀尔森实验室
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