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一项在大脑运动控制中心的神经元深处进行的基因组结构发现揭示了DNA包装是如何导致神经退行性疾病的
圣
裘德儿童研究医院的科学家领导了这项研究，今天发表在科学进展
该研究集中于遗传性儿童神经退行性运动障碍，包括共济失调毛细血管扩张症(A-T)和共济失调伴动眼神经失用症1 (AOA1)等疾病
两者都是由编码DNA修复蛋白的基因突变定义的
这两种情况都涉及小脑浦肯野细胞的逐渐丧失，这些细胞在5岁之前让儿童坐轮椅
浦肯野细胞帮助协调小脑的运动控制
使用在圣
裘德和其他工具，科学家们展示了为什么浦肯野细胞易于进行性神经退化和由DNA修复缺陷引起的共济失调
“突变存在于每个细胞中
这项研究有助于回答为什么浦肯野细胞受影响最大，”相应的作者彼得·麦金农博士说
D
圣主任
裘德儿科神经疾病研究中心
“这项工作还提出了同样的因素是否可能在其他神经退行性疾病中发挥作用的问题，这些疾病也以特定的细胞类型为目标
" 建筑上的惊喜 研究数据揭示了DNA修复蛋白的突变如何仅在浦肯野细胞中破坏转录和基因表达的细节
这些失误导致了更多的脱氧核糖核酸损伤，包括被称为R环的三链脱氧核糖核酸-核糖核酸结构的形成
有缺陷的脱氧核糖核酸修复留下了未修复的R环，并为更多的损害创造了条件
麦金农说:“这是一个恶性循环。”
基因表达部分受染色质中DNA和蛋白质的包装方式控制
开放染色质结构通过使DNA更易于转录来促进基因表达
对小脑染色质的进一步观察揭示了一种结构上的惊奇，这种惊奇与浦肯野细胞中被破坏的基因表达相对应
受突变DNA修复蛋白影响的基因位于基因组中染色质结构开放的区域，这些区域更容易受到DNA损伤
这导致了基因剪接的异常，形成R环和那些重要的浦肯野细胞基因表达的减少
可能是更普遍的现象 在越来越多的遗传性神经退行性疾病中发现了影响不同DNA修复基因的突变
麦金农说:“对于一系列遗传性和年龄相关的神经退行性综合征，关于疾病过程的问题仍然存在。”
这项研究中详述的结构脆弱性可能有助于解释为什么特定的细胞类型会在其他神经退行性疾病中丢失
他说:“虽然还有更多工作要做，但我们认为这可能是一个更普遍的现象，而不仅仅局限于浦肯野细胞。”
一个例子是患有多发性硬化症的成年人少突胶质细胞的丧失
这些细胞产生髓鞘，使神经细胞绝缘，是多发性硬化的目标
平移势 麦金农对包括强直性脊柱炎在内的运动障碍有着长期的研究兴趣
浦肯野细胞只占小脑细胞的一小部分
这项发现需要分离细胞和一种描绘小脑染色质结构的技术
麦金农说:“这需要实验室里多年的工作和拥有合适技能的人才来实现。”
现在他也有了圣
裘德在实验神经治疗中心的同事帮助利用实验室的发现来治疗其中一些疾病
圣
裘德于2020年创办了该中心，并招募了理查德·芬克尔
D
领导临床工作
“在圣
致力于开发这些和其他神经退行性疾病治疗方法的裘德是治疗的关键一步，”麦金农说
第一作者是年轻的唐·夸克博士
D
，圣
犹大书(圣经新约的一书)
其他作者是苏珊娜·唐宁、阿迪提、金红健、杨莉、拉维尼娅·杜米特拉凯和圣海伦·拉塞尔
裘德；加拿大温尼伯马尼托巴大学萨钦·卡蒂亚尔阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Ambika Tewari和Kamran Khodakhah蒂莫西·肖，前圣
犹大书(圣经新约的一书)
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