补体激活的视网膜色素上皮细胞(绿色——细胞骨架，蓝色——细胞核)的三维视图，带有德鲁森/APOE(红色)沉积物
信用:鲁奇·夏尔马和达维德·奥拓兰 利用干细胞衍生的模型，研究人员已经确定了两种候选药物，这两种药物可能减缓干性年龄相关性黄斑变性(AMD)，AMD是失明的主要原因，目前尚无治疗方法
来自国家卫生研究院下属的国家眼科研究所的科学家们今天在《自然通讯》上发表了他们的发现
“这种干细胞衍生的干性AMD模式改变了游戏规则
科学家们一直在努力解开这种极其复杂的疾病，这种模型对于理解AMD的原因和发现新的疗法可能是无价的，”迈克尔·福说
蒋M
D
NEI主任
这是第一批研究之一，表明有可能开发一种基于培养皿的模型，复制复杂疾病的特征(表型)，而不是由单一突变引起的疾病
AMD的原因包括一系列尚未被理解的遗传因素、衰老和行为相关的风险因素，如吸烟和饮食
研究人员用这个模型筛选药物，看它们是否可以减缓或阻止疾病的发展
两种药物阻止了模型发展关键的表型:在视网膜中积累的核仁，富含脂质的沉积物，以及视网膜色素上皮细胞的萎缩
视网膜色素上皮是一层滋养视网膜感光细胞的组织
在AMD中，视网膜色素上皮细胞收缩并死亡
失去视网膜色素上皮导致光感受器死亡，进而导致视力丧失
由卡皮尔·巴蒂博士领导
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他是NEI眼和干细胞转化研究部门的负责人
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作为该实验室的科学家和论文的主要作者，研究人员利用干细胞衍生的成熟视网膜色素上皮细胞开发了该模型
Bharti的团队最初是利用皮肤成纤维细胞或AMD患者捐献的血液样本来开发这些细胞的
在巴蒂的实验室中，成纤维细胞或血细胞被编程为诱导多能干细胞(iPSC)，然后再次被编程为视网膜色素上皮细胞
重要的是，这些发现揭示了遗传变异如何影响AMD的发展
以前的基因研究表明，一些AMD患者的基因变异负责调节替代补体途径，这是免疫系统的一个关键部分
然而，尚不清楚这些基因变异是如何导致疾病的
一种假设是，具有这种变异的患者一旦补体激活，就缺乏调节替代补体途径的能力，导致过敏毒素的形成，过敏毒素是一种介导炎症和其他生物功能的蛋白质
为了验证这一假设，研究人员将10个来源于iPSC的RPE细胞系暴露于来自人血清的过敏毒素，这些细胞系涉及不同的遗传变异
他们预测，这种压力挑战将替代年龄引起的在AMD患者眼中观察到的替代补体途径的增加
暴露于活化的人血清中的iPSC衍生的RPE出现了关键的疾病表型:核仁形成和RPE萎缩，这与晚期疾病阶段有关
尽管在研究中使用的所有10种类型的iPSC衍生的RPE细胞中都出现了疾病进展的迹象，但与那些具有低风险变异体的患者相比，在交替补体途径中具有高风险变异体的患者的iPSC衍生的RPE中，疾病进展的迹象更差，这为研究人员提供了一种辨别基因型对疾病特征的特定影响的方法
利用这个模型，他们从一个药理药物库中筛选了1200多种药物，这些药物已经在一系列其他条件下进行了测试
筛选标记了两种抑制视网膜色素上皮萎缩和疣形成的药物:一种叫做氨基己酸的蛋白酶抑制剂，它可能直接阻断细胞外的补体途径；另一种药物(L745)，它通过多巴胺途径的失活间接阻止补体诱导的细胞内炎症
根据巴蒂的说法，在这两者中，L745看起来最有希望，也最有生物学意义
这种药物是由默克公司研发的
最初用于治疗精神分裂症
作为当前工作的延伸，巴蒂实验室帮助一项名为AREDS2的大型NEI支持的临床研究的参与者生成iPSCs
Bharti说:“我们培育了65个iPSC衍生的RPE系，它们现在正与研究社区共享，为AMD研究创建模型。”
“本文提供了开发此类模型的框架，因此对AMD研究社区具有广泛的意义
" 通过纽约干细胞基金会管理的一个储存库，可以获得AREDS2 iPSC衍生的视网膜色素上皮细胞
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