有了健康的免疫系统，感染会导致CD4+滤泡T细胞(蓝色)和未成熟B细胞(红色)这两种类型的白细胞在免疫系统的器官中形成一种称为生发中心(绿色)的临时结构
取自一只健康小鼠(左)和一只转基因小鼠(仅在B细胞中缺乏TBK1酶)的脾细胞显示，TBK1对于疟疾感染期间正常生发中心的形成至关重要
信用:米歇尔
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李，按属性划分的创意共享空间无衍生，创意共享空间
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0/ 日本专家已经确定了免疫系统长期记忆的一个基本部分，为设计更好的疫苗治疗从新冠肺炎到疟疾等疾病提供了一个有用的新细节
这项发表在《实验医学杂志》上的研究揭示了TBK1酶在决定免疫系统记忆B细胞命运中的新作用
免疫系统由许多细胞类型组成，但与东京大学研究项目相关的两种类型是白细胞，称为CD4+卵泡辅助性T细胞和B细胞
身体识别出感染后，卵泡辅助性T细胞释放化学信号，使未成熟的B细胞学习并记住攻击哪些病原体
这种从T细胞到B细胞的信号传递和B细胞训练过程发生在一个临时的细胞结构中，该结构被称为免疫系统器官的生发中心，包括脾脏、淋巴结和扁桃体
生发中心内发育的记忆B细胞在病原体第一次感染你时就记住了它，然后如果它再次进入你的身体，成熟的、训练有素的记忆B细胞会在病原体繁殖之前诱导抗体产生来攻击它，从而避免你第二次生病
“疫苗接种的一个目标是产生高质量的记忆B细胞，用于持久的抗体生产，”项目助理教授米歇尔·S说
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李来自东京医学研究所，最近出版的第一作者
“在设计长效免疫的疫苗时，有很多因素需要考虑，所以我们不应该只关注生发中心
但是如果你没有一个功能性的生发中心，那么你将非常容易再次感染，”李说
然而，被蚊子叮咬和被疟原虫再次感染的次数是没有限制的
不知何故，疟疾寄生虫逃脱了记忆B细胞
尽管儿童比成人更有可能死于疟疾，但一些人可能会变得严重患病，尽管此前曾有过多次疟疾感染
这种寄生虫预防和逃避有效B细胞的能力，使疟疾成为切瓦伊尔·科万教授感兴趣的病原体，他是东京医学研究所疟疾免疫学部门的负责人，也是与李和大阪大学合作者的研究论文的最后一位作者
“我们想了解自然免疫反应的基本原理
我们所做的一切都应该旨在最终造福疟疾患者，”科万说
她继续说:“新冠肺炎疫情会议让全球关注传染病和疫苗设计，因此我们有机会再次关注疟疾等被忽视的疾病。”
TBK1酶在一种称为B细胞的白细胞中的正常活性对于免疫系统长期记忆的形成至关重要
UTokyo的研究人员对健康小鼠(野生型，上半图)和转基因小鼠进行了研究，转基因小鼠只在B细胞中缺乏TBK1(TBK1缺陷型，下半图)
当健康的老鼠感染了蚊子传播的寄生虫疟疾时，TBK1降低了阻碍B细胞发育的基因的活性，让它们成长为成熟的记忆B细胞
TBK1缺陷小鼠的B细胞仍然不成熟，这意味着如果小鼠在第一次感染疟疾后存活下来，它们的免疫系统就不会保留对寄生虫的长期记忆，并且极易受到疟疾的反复感染
信用:米歇尔
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李，“无导数的知识共享”，首次发表在《实验医学杂志》上
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0/ 多年来，科学界已经确定了分子TBK1的广泛作用，这种酶可以通过一种叫做磷酸化的过程，通过添加化学标签来改变基因或其他蛋白质的活性
TBK1在抗病毒免疫方面有着众所周知的作用
然而，没有研究小组将TBK1与B细胞命运和生发中心联系起来
研究人员对小鼠进行了基因改造，使其只在特定类型的细胞中具有无功能的TBK1基因，这些细胞主要是B细胞或CD4+ T细胞
TBK1的这种细胞类型特异性敲除让研究人员更清楚地了解一个基因在身体的不同细胞中做了什么
科万、李和他们的同事用疟原虫感染了这些转基因小鼠和健康的成年小鼠，观察了它们的健康状况，然后检查了它们的脾脏和淋巴结样本
显微镜图像显示，生发中心仅在B细胞具有功能性TBK1的小鼠中形成
B细胞中没有TBK1的小鼠比正常小鼠更容易死于疟疾感染，并且死得更早
额外的实验表明，少数在B细胞中没有TBK1的疟疾存活小鼠能够利用其他类型的免疫反应，但它们可能会再次感染
然而，仅从CD4+卵泡辅助性T细胞中删除TBK1对生发中心或小鼠感染疟疾的情况没有影响
进一步分析证实，如果没有TBK1，与正常未成熟B细胞相比，未成熟B细胞中的许多蛋白质具有异常磷酸化
对于不同的基因，异常磷酸化可以导致活性异常增加或降低
研究人员怀疑，在B细胞中，TBK1活动充当了某些基因的关闭开关，基本上关闭了将B细胞困在未成熟状态的基因
李说:“这是第一次证明TBK1对B细胞形成生发中心和产生高质量的成熟抗体至关重要。”
研究人员希望，最终，随着对免疫系统剩余奥秘的更多基础知识，未来的疫苗可以被设计成产生更持久的免疫力，而可能不需要多剂疫苗
然而，由于每种病原体及其变异版本的独特性质，疫苗设计总是很复杂，尤其是像导致新冠肺炎的病毒新型冠状病毒这样快速进化的病原体
科万说:“目前，我们至少可以说，一种为产生持久保护性免疫而量身定制的有效疫苗，不应该降低B细胞的TBK1活性。”
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