Gladstone研究人员开发了新技术，可以更容易地研究导致细胞死亡的因素，包括神经退行性疾病
学分:迈克尔·肖特/格莱斯顿学院 令人惊讶的是，很难判断脑细胞何时死亡
在显微镜下看起来不活跃和支离破碎的神经元可以在一种生死边缘状态下存活数天，一些神经元在看起来不活跃后突然再次发出信号
对于研究神经退行性变的研究人员来说，神经元缺乏精确的“死亡时间”声明，这使得很难确定哪些因素导致细胞死亡，也很难筛选出可能挽救衰老细胞免于死亡的药物
现在，格拉德斯通研究所的研究人员开发了一种新技术，可以让他们一次追踪数千个细胞，并确定该组中任何细胞的准确死亡时刻
该团队在《自然通讯》杂志上发表的一篇论文中表明，这种方法在啮齿动物和人类细胞以及活斑马鱼体内都有效，可以用于跟踪细胞数周至数月
“获得准确的死亡时间对于揭示神经退行性疾病的因果关系非常重要，”医学博士史蒂夫·芬克贝纳说
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格拉德斯通系统和治疗中心主任，两项新研究的资深作者
“它让我们弄清楚哪些因素直接导致细胞死亡，哪些是偶然的，哪些可能是延迟死亡的应对机制
" 在《科学进展》杂志上发表的一篇配套论文中，研究人员将细胞传感器技术与机器学习方法相结合，教计算机如何比人类快100倍、更准确地区分活细胞和死细胞
博士杰里米·林斯利说:“大学生们花了几个月的时间手工分析这些数据，我们的新系统几乎是瞬间完成的——它实际上比我们在显微镜上获取新图像的速度还要快。”
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他是芬克贝纳尔实验室的科学项目负责人，也是两篇新论文的第一作者
教授旧传感器新技巧 当细胞死亡时——不管是什么原因或机制——它们最终会变得支离破碎，细胞膜退化
但是这种降解过程需要时间，这使得科学家很难区分早已停止功能的细胞、患病和死亡的细胞以及健康的细胞
研究人员通常使用荧光标签或染料，在一段时间内用显微镜跟踪患病细胞，并试图诊断它们在降解过程中的位置
已经开发了许多指示染料、染色剂和标签来区分已经死亡的细胞和仍然存活的细胞，但是它们通常只在褪色之前的短时间内起作用，并且当它们被应用时也会对细胞有毒
林斯利说:“我们真的希望有一种指标能持续一个细胞的整个生命周期——而不仅仅是几个小时——然后只有在细胞死亡的特定时刻才发出明确的信号。”
Linsley、Finkbeiner和他们的同事们加入了钙传感器，最初是为了跟踪细胞内的钙水平而设计的
随着细胞死亡，细胞膜变得渗漏，一个副作用是钙涌入细胞的水样胞质溶胶，这种溶胶通常含钙量相对较低
因此，林斯利将钙传感器设计成驻留在胞质溶胶中，只有当钙水平增加到指示细胞死亡的水平时，它们才会发出荧光
这种新的传感器被称为基因编码死亡指示器(GEDI，发音像《星球大战》中的绝地武士)，可以插入任何类型的细胞，并在细胞的整个生命周期中发出细胞存活或死亡的信号
为了测试重新设计的传感器的实用性，研究小组将大量神经元——每一个都包含GEDI——放在显微镜下
在对100多万个细胞进行可视化后，研究人员发现，GEDI传感器远比其他细胞死亡指标更准确:没有一例传感器被激活而细胞仍然存活
此外，除了这种准确性，GEDI似乎比以前的方法更早发现细胞死亡——接近细胞死亡的“不归路”
“这让你能够以一种前所未有的方式分离活细胞和死细胞，”林斯利说
超人死亡检测 林斯利向他的哥哥——德鲁·林斯利博士提到了GEDI
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，布朗大学助理教授，擅长将人工智能应用于大规模生物数据
他的哥哥建议研究人员使用这种传感器，结合机器学习方法，教计算机系统仅根据细胞的形态来识别活的和死的脑细胞
该团队将新传感器的结果与同一神经元的标准荧光数据相结合，并教授了一个名为BO-CNN的计算机模型，以识别与垂死细胞外观相关的典型荧光模式
林斯利兄弟表示，该模型的准确率为96%，优于人类观察者所能做到的，并且比以前区分活细胞和死细胞的方法快100多倍
杰里米·林斯利说:“对于某些细胞类型来说，一个人很难辨别一个细胞是活的还是死的——但是我们的计算机模型，通过向GEDI学习，能够根据我们以前不知道的图像中有助于区分活细胞和死细胞的部分来区分它们。”
GEDI和英国广播公司有线电视新闻网现在将允许研究人员进行新的高通量研究，以发现脑细胞何时何地死亡——这是一些最重要疾病的一个非常重要的终点
他们还可以筛选药物，看其在神经退行性疾病中延缓或避免细胞死亡的能力
或者，就癌症而言，他们可以寻找加速患病细胞死亡的药物
Finkbeiner说:“这些技术改变了我们理解细胞死亡发生的地点、时间和原因的能力。”
“我们第一次能够真正利用机器人辅助显微镜技术进步带来的速度和规模，更准确地检测细胞死亡，并在死亡时刻到来之前做得很好
我们希望这能为迄今为止无法治愈的许多神经退行性疾病带来更具体的治疗方法
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