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2000年代中期，美国国家癌症研究所(NCI)召集了一组专家，试图解决乳腺癌临床试验结果报告中出现的一个问题
在世界各地，研究人员在他们的试验中使用了稍微不同的终点
终点是用于比较试验中的治疗或确定治疗活动水平的结果指标
“当你在新闻中读到试验时，它们似乎很简单，”ICR临床试验和统计部门(ICR-CTSU)主任朱迪思·布利斯教授告诉我
“但它们的报道方式存在细微差别
" 早期乳腺癌治疗试验中使用的终点是所谓的复合终点，例如无复发生存期(RFS)，它给出了患者是否存活以及是否没有癌症复发的指示
RFS是随时间测量的，包括癌症复发和任何原因死亡的“事件”
还有其他类似的终点(例如，无病生存、无乳腺癌生存)，它们分别包括部分或全部复发(癌症复发)、第二原发癌(在对侧乳房或身体其他部位与原发肿瘤无关的新肿瘤)、患者是否在复发前死亡，以及复发发生在原发癌的局部还是远处(在乳房，而不是在身体其他部位，如大脑)
朱迪思继续说道:“这些“事件”可以组合成我们所说的‘复合端点’，即多个事件组合在一起，记录在一个端点上。”
“从历史上看，出现问题是因为人们选择不同的结果集放入他们的复合终点，并给终点起不同的名字
例如，如果一项试验报告了无病生存期作为其主要终点，我们在该终点中哪些成分作为事件被包括在内方面没有一致性
" 可比性问题 这种方法的问题是，如果试验有不同的复合终点，就很难在试验之间进行比较
为了解决这个问题，NCI专家小组起草了一套指南，名为“疗效终点的标准化定义”，该指南完全按照锡板上所说的那样，为乳腺癌临床试验的终点提供了标准定义
然而，随着时间的推移，人们认识到准则的一些局限性
朱迪思解释说:“该小组设计了一个名为‘侵入性无病生存’的终点。”
这包括所有类型的事件，包括所有复发、所有第二原发癌和所有死亡
然而，这意味着可能直接受所研究的治疗干预影响的事件，即疾病复发，可能会被与治疗干预无关的事件所掩盖，例如老年患者因自然原因死亡
朱迪思说:“如果你试图观察两组之间的差异，并且你有一个事件，比如另一个原因导致的死亡，在两组中以相同的速度发生，那么很难看出两组之间的差异。”
“你可能会错误地认为没有区别
" 橘子、苹果和梨 “想象一下，你的复合终点是一个果盘，每一种正在研究的治疗方法都有一个单独的果盘，”朱迪思继续说道
“复发是苹果
红苹果代表局部复发，绿苹果代表远处复发
新的原发性癌症是梨
现在让我们想象一个病人在治疗期间死于一个不相关的原因——在许多情况下，这仍然可以算作一个终点
让我们把那些橘子叫做
“变得棘手的是当你得到与治疗相关的死亡时——这仍然是一个橙色，但它是一个令人担忧的原因，因为它是由你最初给予的治疗引起的，但如果死亡相对常见，你就无法将其与与治疗无关的死亡区分开来
复发很重要，与治疗相关的死亡也很重要，但是当果盘装满水果时，一些重要的终点被其他人掩盖或隐藏了:你看不到两个果盘里苹果的数量是否不同
" 全球科学界的监管机构都采用了spit，但一些研究人员使用该指南时从未感到舒适，“因为我们不想看不到苹果
" 改变平衡 这个问题被发现的一个原因是，从历史上看，试验不倾向于包括老年人，复发率要高得多
随着时间的推移，这种平衡发生了变化:治疗得到了改善，试验变得更具包容性，允许老年患者参与——因此，现在与治疗无关的原因导致的死亡增加了，报告的复发减少了
“这方面的一个很好的例子是诗意审判，”朱迪思说
“试验中患者的平均年龄在60岁左右，我们有很多80岁以上的患者
我们跟踪了他们六七年，所以有一些人没有乳腺癌复发并不奇怪
而在过去，65岁以上的患者很少进入试验
" 由于这些变化，使用最初的STEEP指南中规定的终点“侵入性无病生存”成为一个越来越大的问题，有些人根本不愿意遵循指南
朱迪思告诉我:“在学术界工作让我们变得更加务实。”
“我们这些年发表的一些试验有更敏感的终点
" 假阴性和假阳性 随着时间的推移，人们开始意识到他们可能从试验中得到错误的答案，要么是假阴性，要么是假阳性
几年前报道了一个著名的试验，叫做TAILORx
结论是某个病人群体可以避免化疗
“这引起了统计学家的担忧，因为如果你观察导致主要终点的不同事件，只有30%的复发受到正在观察的治疗的影响——很多是由不相关的原因引起的死亡，”朱迪思回忆道
“说两组之间没有差异很可能是一个错误的否定
那时人们才真正开始倾听
" 一套更新的指南 NCI成立了第二个项目组，主要由美国的研究人员领导，朱迪思是唯一被邀请的非美国统计学家——这证明了她致力于让人们听到她在这个问题上的声音
新的研究小组评估了使用了最初的陡度指南的试验，发现最常见的偏离指南的情况是排除了第二原发癌
他们还运行了一组模拟来模拟如果端点中包含错误类型的事件，结果会如何模糊
该小组发表了一篇论文，现在发表在《临床肿瘤学杂志》上，介绍了一套更新的指南:陡度2
论文介绍了一些额外的新终点，包括一个名为“无乳腺癌侵袭性生存”的终点；这与最初的“浸润性无病生存期”的关键区别在于，浸润性乳腺癌无生存期包括除非乳腺第二原发癌以外的所有事件，以防止这些事件掩盖与试验相关的重要治疗相关死亡和事件
不是“一刀切”的方法 朱迪思说:“我们在论文中做的一件事是讨论不同类型的试验可能会有不同的考虑——选择复合终点不应该有一种一刀切的方法。”
“在某些情况下，如果不包括非乳腺第二原发癌，你会得到一个更敏感的终点，这就是无乳腺癌侵袭性生存是一个很好的终点。”
" “我们希望这组终点将有更大的影响，超越监管试验，延伸到学术试验，就像我们在ICR-CTSU进行的试验一样
我有信心第一次在自己的试验中使用这些指南，”她说
“通过遵循新的指南，我们确保了当试验发表时，它们对患者来说是最有信息价值的
"
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