阿尔茨海默病小鼠模型小胶质细胞反应的单细胞RNA序列分析
用实验性药物MK2206治疗可消除疾病相关小胶质细胞的亚簇(粉红色)，并防止突触丢失(未图示)
每个点描绘一个小胶质细胞
不同的颜色描绘不同的小胶质细胞状态
信用:博士
李赣
根据威尔康奈尔大学医学系科学家的一项新研究，一种与阿尔茨海默病相关的基因突变改变了该病患者某些免疫细胞的信号通路
研究小组还发现，阻断这一途径——使用一种目前正在癌症临床试验中测试的药物——可以在临床前模型中预防这种疾病的许多特征
这一结果可能导致新的策略来阻止阿尔茨海默病的发展或减缓其进展
这项研究发表于12月
1发表在《科学转化医学》杂志上，聚焦于小胶质细胞，这是中枢神经系统的免疫细胞，当大脑出现问题时，它们会首先做出反应
研究已经确定了许多与阿尔茨海默病相关的基因变异，这些变异在小胶质细胞中高度表达，提供了令人信服的证据，表明这些细胞内的变化可能在疾病的发病和进展中发挥作用
“小胶质细胞在健康状态下是大脑的守护者，但在疾病状态下会变得有害
资深作者Dr
海伦和罗伯特·阿佩尔老年痴呆症研究所所长李赣和伯顿·P
朱迪思·B
威尔·康奈尔医学学院菲尔家族大脑和思维研究所神经退行性疾病特聘教授
阿尔茨海默病是衰老过程中最常见的神经退行性疾病，影响着全球约4600万人
理论指出了许多潜在的原因，包括与年龄相关的大脑变化，以及遗传、环境和生活方式因素
这些导致大脑中有毒蛋白质的积累——根据最近的证据，免疫系统的变化——导致神经元及其连接的丧失
为了研究大脑的免疫细胞是如何导致老年痴呆症的
甘和她的同事首先在阿尔茨海默病患者的大脑中建立了单个小胶质细胞的分子指纹，这些患者携带TREM2基因突变，显著增加了个体患阿尔茨海默病的风险
TREM2是一种主要由大脑中的小胶质细胞表达的受体，在其他功能中，它通过一种叫做AKT的酶发出信号来调节炎症和代谢
该团队随后通过结合两种菌株建立了小鼠模型；一个携带TREM2基因中与AD相关的突变，另一个表现出Tau聚集，这是阿尔茨海默氏症大脑的主要病理特征之一
患有这种突变的患者和小鼠都表现出与记忆相关的缺陷，他们的小胶质细胞表达高水平的炎症分子，并表现出过度活跃的AKT信号通路
在小鼠中，用一种名为MK-2206的药物抑制AKT，可以逆转小胶质细胞的炎症特性，并保护其免受突触毒性的影响——突触毒性是阿尔茨海默氏病的标志之一，是对大脑神经元的一种损伤
重要的是，因为AKT信号也有助于许多类型的癌症的发病机制，MK-2206目前正在多个癌症临床试验中进行评估
因此，该药物的安全性已经在调查中
“我们发现了一种小分子化合物，这种化合物已经在癌症患者中进行了测试，可以很容易地进入大脑，有效地调节大脑的免疫反应，并在阿尔茨海默病的动物模型中防止突触丢失，”Dr
甘说
“我们的发现支持对这种化合物作为阿尔茨海默病潜在疗法的进一步研究
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