通过计算显微镜看到的与牛津疫苗静电表面相互作用的血小板因子4蛋白质云
学分:亚利桑那州立大学春陈洁仪 一个国际科学家小组认为，他们可能已经发现了与腺病毒新冠肺炎疫苗相关的极其罕见的血凝块背后的分子机制
由亚利桑那州立大学、卡迪夫大学和其他大学的团队领导的科学家与阿斯利康合作，研究疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)，也称为血栓伴血小板减少综合征(TTS)，这是一种危及生命的疾病，在极少数人接种牛津-阿斯利康或强生疫苗后出现
“导致这种情况的机制被称为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)，目前尚不清楚，”亚利桑那州立大学的科学家、该研究的相应作者Abhishek Singharoy说，他联合领导了一项国际努力来梳理细节
于是，一个团队迅速集结起来，试图更清楚地理解这个问题
他们一起努力解决疫苗的结构生物学问题，并利用亚利桑那州立大学新的低温电磁设备和亚利桑那州立大学艾林材料中心的最先进的泰坦克里奥斯机器，了解可能起作用的分子细节
亚利桑那州立大学的科学家包括几位来自分子科学学院和生物设计研究所的科学家
博伊德、戴佩恩·萨卡尔、约翰·万特、埃里克·威尔逊、克洛伊·D
特朗、佩特拉·弗洛姆、赵宝林、德威特·威廉姆斯和乔什·维尔马斯(华硕校友，现为密歇根州立大学)
博尔尼·米泰什·博拉德
纳加罗和亚历山大·T
贝克也是亚利桑那州团队的一员
全球团队使用最先进的冷冻电磁技术对阿斯利康疫苗进行了细致的分析，以了解这种极其罕见的副作用是否与许多疫苗中使用的病毒载体有关，包括牛津/阿斯利康和强生公司的疫苗
他们的发现表明，可能是病毒载体——在这种情况下，是一种用于将冠状病毒的遗传物质运送到细胞中的腺病毒——以及一旦注射后它与血小板因子4 (PF4)结合的方式可能是潜在的机制
科学家认为，在非常罕见的情况下，病毒载体可能会进入血液并与PF4结合，免疫系统会认为这种复合物是外来的
他们认为，这种错位的免疫可能会导致抗PF4抗体的释放，这种抗体会结合并激活血小板，导致它们聚集在一起，并在接种疫苗后引发极少数人的血凝块
Singharoy说:“在机械水平上充分研究疫苗的载体-宿主相互作用真的很关键。”
“这将有助于理解疫苗如何产生免疫力，以及它如何可能导致任何罕见的不良事件，如VITT
" 他们的发现今天发表在国际期刊《科学进展》上
卡迪夫大学医学院的腺病毒医学应用专家艾伦·派克教授说:“VITT只在极其罕见的情况下发生，因为需要发生一系列复杂的事件来触发这种极其罕见的副作用
我们的数据证实PF4可以与腺病毒结合，这是解开VITT潜在机制的重要一步
建立一种机制有助于预防和治疗这种疾病
" “我们希望我们的发现可以用来更好地理解这些新疫苗的罕见副作用，并有可能设计出新的和改进的疫苗来扭转这个全球疫情的趋势
" 这个计算机模拟显示了一团血小板因子4蛋白与牛津疫苗的静电表面相互作用
学分:亚利桑那州立大学春陈洁仪 阿斯利康和强生疫苗都使用腺病毒将冠状病毒的刺突蛋白携带到人体内，引发保护性免疫反应
当两种疫苗都显示出VITT的极端罕见的副作用时，科学家们想知道病毒载体是否有一定的作用
另一个重要线索是，Moderna和辉瑞疫苗都没有显示出这种效果，这两种疫苗是由一种完全不同的技术制成的，称为mRNA疫苗
该团队使用冷冻电磁技术快速冷冻阿斯利康疫苗中使用的腺病毒ChAdOx1的制剂，并用电子轰击它们，产生疫苗成分的显微图像
然后，他们能够在原子水平上观察病毒外层蛋白质笼的结构——病毒衣壳——和其他允许病毒进入细胞的关键蛋白质
特别是，该团队概述了ChAdOx1的结构和受体的细节，chadox 1改编自黑猩猩腺病毒Y25，以及它如何与PF4相互作用
他们认为正是这种特殊的相互作用——以及它是如何呈现给免疫系统的——可能会促使身体自身的防御系统将其视为外来物，并释放出针对这种自身蛋白质的抗体
该研究小组还利用Singharoy的计算模型表明，这两种分子紧密结合的方式之一是通过静电相互作用
该组显示ChAdOx1大部分是电负性的
这使得蛋白质的作用就像电池终端的负极，并能吸引其他带正电荷的分子到它的表面
这项研究的第一作者
亚历山大·贝克说:“我们发现ChAdOx1带有很强的负电荷
这意味着病毒载体可以像磁铁一样吸引带相反正电荷的蛋白质，如PF4
“贝克是华硕应用结构发现生物设计中心的成员，也是卡迪夫大学医学院的荣誉研究员
“然后我们发现，PF4的大小和形状正好合适，当它接近ChAdOx1时，它可以结合在ChAdOx1表面带负电荷的部分之间，称为hexons
" 研究团队希望，有了对导致罕见VITT的原因的更好理解，他们可以提供进一步的见解，了解疫苗和其他依赖于相同技术的疗法如何在下一代疫苗和疗法的开发中被改变
“随着对PF4和腺病毒相互作用机制的更好理解，有机会改造疫苗的外壳，即衣壳，以防止与PF4的这种相互作用
贝克说:“通过修饰ChAdOx1来减少负电荷，可能会减少血小板减少综合征导致血栓形成的机会。”
该团队将其比作“一石二鸟”效应
对衣壳蛋白与PF4相互作用至关重要的单个氨基酸的关键接触可以被去除或取代
Singharoy说:“修饰ChAdOx1六邻体以降低其电负性可能会同时解决两个问题:降低引起VITT的倾向到甚至更低的水平，并降低预先存在的免疫水平，从而有助于最大限度地增加诱导强大免疫反应的机会。”
" 总部设在英国的药品和保健产品管理局(MHRA)和美国疾病控制和预防中心(疾控中心)
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继续建议接种疫苗是保护人们免受新冠肺炎病毒感染的最好方法，其益处远远超过任何已知副作用的风险
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