由兽医学院的安德烈斯·布兰科领导的一项研究的新发现为急性髓系白血病的治疗指明了前进的方向
信用:国家癌症研究所 20世纪80年代末，科学家开发了一种革命性的方法来治疗急性髓细胞白血病(AML)，这是一种血癌
这种被称为“分化疗法”的疗法对许多病人来说是真正的治疗方法
这种治疗方法的工作原理是触发“卡在”癌性身份的细胞继续发育和成熟，从而产生不同的非致病类型
不幸的是，这种治疗只对一小部分患有一种特殊亚型疾病的患者有效，这种疾病被称为早幼粒细胞白血病(APL)
“在很长一段时间里，这被认为是一次性的，”M说
安德烈斯·布兰科，宾夕法尼亚大学兽医学院助理教授
现在，布兰科和他的同事们发现了一种在急性髓细胞白血病中引发分化的新方法——一种有可能治疗更广泛的急性髓细胞白血病患者的方法
他们的研究发表在《癌症发现》杂志上，确定了一种调节AML细胞分化过程的酶
在细胞系和动物模型中，研究人员发现，抑制这种酶，特别是与其他抗癌疗法结合使用，会促使急性髓系白血病细胞失去与侵袭性生长相关的特征
细胞也开始退出细胞周期，走向成熟成为新的细胞类型
“急性髓细胞白血病通常预后不良，五年生存率低于50%，”该研究的资深作者和合著者布兰科说
“如果像这样的方法与其他疗法相结合，可以降低癌症的侵袭性，这是值得注意的，可以帮助很多患者
" 寻找候选人 所有细胞都来源于干细胞，遵循不同的分化途径，以达到最终的命运
布兰科的实验室对细胞身份的表观遗传调控特别感兴趣；换句话说，除了生物体的DNA序列之外，其他因素如何影响细胞的成熟
布兰科说:“从表观遗传学的角度来看，基因组中的每个细胞都有相同的脱氧核糖核酸，除了一些罕见的突变，但可以承担完全不同的功能，这一想法真的让我着迷。”
“这种情况发生的方式令人惊讶
" 了解到分化治疗在APL患者中的成功，Blanco和他的同事们旨在更普遍地了解AML细胞分化的表观遗传调控中涉及哪些分子角色
为了选择候选人，他们使用CRISPR-Cas9系统进行了筛选，该系统可以引导与细胞中特定蛋白质相关的RNA片段，使它们被删除，从而影响细胞功能，这可以通过各种分析进行评估
在这种情况下，他们正在寻找蛋白质，当删除时，会影响细胞分化
影响细胞分化的筛选蛋白质之一是KAT6A，一种被称为组蛋白乙酰转移酶的酶，它对DNA进行修饰，通常有助于表观遗传激活基因表达
尽管之前没有在急性髓系白血病的背景下研究过KAT6A，但当研究人员在编目癌症患者基因表达数据的数据库中查找时，他们发现急性髓系白血病患者的KAT6A水平高于任何其他类型的癌症患者或非癌症患者
研究人员进一步了解了KAT6A的活性，从人类AML细胞系中剔除了KAT6A，发现细胞生长更慢
当他们操纵细胞使KAT6A水平降低时，分化的标志增加，表明这种酶在某种程度上设置了细胞分化的障碍
为了了解KAT6A在动物体内的作用，研究人员在AML细胞系中阻断了KAT6A，然后将其转移到免疫缺陷小鼠体内
他们发现，接受被敲除的KAT6A细胞的小鼠比接受含有该蛋白的AML细胞的小鼠有更慢的疾病发展和更长的寿命
确定一种机制 布兰科和他的团队现在确信KAT6A通过阻断分化来支持AML的生长，他们的目标是确定它采取的步骤，以及它与之相互作用的其他分子，以完成这项任务
作为一种组蛋白乙酰转移酶，KAT6A可以在组蛋白上添加三种不同修饰中的一种，组蛋白是DNA缠绕的蛋白质
当研究人员仔细观察与白血病相关的基因时，他们发现这三种基因中的一种，H3K9ac，通常与基因的开启或关闭有关
当他们搜索包含大量信息的数据库时，这些信息涉及哪些基因在功能上与癌细胞的增殖和存活相关联，他们发现了一种叫做ENL的蛋白质，这种蛋白质在接受乙酰修饰后与H3K9ac结合——与KAT6A催化的修饰相同
“绝对有‘啊哈！’当我们搜索这个数据库的时候，”布兰科说
这一发现有助于研究人员理解KAT6A是所谓的“作家”
“它”写道“H3K9ac的修改，ENL是一个“读者”，接受修改并对其采取行动
Blanco和他的同事定义了干细胞在分化过程中的“不归路”，这是由染色质浓缩的表观遗传调控决定的，这使得DNA不容易被表达
信用:埃琳娜·波里茨卡亚 布兰科说:“KAT6A为ENL做好了准备。”
有了对AML分化调控的新认识，研究团队希望继续进行抑制KAT6A的实验，看看他们能否创造出一类新的分化疗法——能够治疗更多类型AML患者的疗法
不归路 在相关的研究中，布兰科的实验室正在更广泛地追求对细胞分化的理解——在健康细胞和癌症细胞中
布兰科是最近一篇《细胞报告》的第一作者和合著者，这篇论文研究了KAT6A阻断的分化的另一面；也就是说，是什么调节了正常细胞而不是癌细胞的分化
具体来说，布兰科和他的同事想了解细胞是如何致力于分化程序的
他们研究了在细胞分化的过程中，什么时候达到了“不归路”，之后就不能再回到更不成熟的状态
他们推断，这一过程的机制将揭示健康细胞是如何锁定自己的身份的
研究人员通过去除一种被设计用来暂停分化的蛋白质，然后在不同的时间点重新添加，来操纵髓系细胞——即那些形成不同类型血细胞的细胞
这些细胞通常需要大约五天才能完全成熟，但他们发现，三天后，细胞在分化过程中无法被推回；他们已经决定了自己的命运
进一步的工作阐明了这一过程是表观遗传调控的，涉及染色质的浓缩和DNA可及性的降低
布兰科说，这种关于分化如何工作的基础科学发现不仅揭示了正常生物学，而且最终可能在再生医学或癌症中得到应用
布兰科说:“我实验室的一个长期目标是试图让分化疗法在这些其他类型的急性髓细胞白血病中发挥作用。”
“我的目标是通过研究正常骨髓细胞分化程序如何工作的基本机制来做到这一点，然后利用我从中学到的知识来帮助理解这个过程在急性髓细胞白血病中是如何分解的
“他说，将《癌症发现》和《细胞报告》的论文放在一起，代表了朝着这个目标取得的进展——这一进展得到了他的同事和实验室成员的帮助
布兰科说:“在宾夕法尼亚大学令人惊讶的是，他们对初级教师照顾得很好。”
“有太多的会议和通信链帮助我推动这个项目，并帮助它取得成果
"
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