在小鼠和人体组织中，宜宾康于2017年在他的实验室中发现的一种新化合物禁用了一种与乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌和其他癌症相关的关键基因
信用:丹尼斯·阿普尔怀特，通信办公室 想象一下，你可以通过瞄准一个微小的基因来治愈癌症
想象一下，同样的基因出现在每一种主要癌症中，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌
想象一下，这种基因对健康活动来说并不重要，所以你可以攻击它，而几乎没有或没有负面的副作用
癌症生物学家宜宾·康花了15年多的时间研究一种鲜为人知但致命的基因，叫做MTDH，或metadherin，它通过两种重要的方式使癌症发生——他现在可以在小鼠和人体组织中禁用这种基因，有针对性的实验治疗将在几年后准备好进行人体试验
他的工作发表在今天的《自然癌症》杂志的两篇论文中
普林斯顿大学沃纳-兰伯特/帕克-戴维斯(Warner-Lambert/Parke-Davis)分子生物学教授、路德维希癌症研究所普林斯顿分院的主要研究人员之一康说:“你再也找不到比这更好的药物靶点了:MTDH对大多数人类主要癌症都很重要，对正常细胞来说并不重要，而且可以消除，没有明显的副作用。”
康说:“在我们今天连续发表的两篇论文中，我们确定了一种化合物，表明它对癌症有效，并表明它与化疗和免疫疗法联合使用时非常非常有效。”
“尽管转移性癌症很可怕，但通过弄清楚它们是如何工作的——弄清楚它们对某些关键途径(如MTDH)的依赖——我们可以攻击它们，并使它们易于接受治疗
" 多年来，康一直专注于转移——癌症在体内从一个地方扩散到另一个地方的能力——因为他知道转移会使癌症致命
根据国家癌症研究所目前的数据，虽然99%的乳腺癌患者在诊断后五年内存活，但如果癌症已经转移，只有29%的患者存活
“转移性乳腺癌每年在美国造成4万多人死亡
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，而患者对标准治疗如化疗、靶向治疗和免疫治疗反应不佳，”康实验室的副研究学者申说，他是这两篇论文的第一作者
“我们的工作确定了一系列化合物，可以显著提高转移性乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率
这些化合物具有巨大的治疗潜力
" 路德维希癌症研究所的科学主任Chi Van Dang说:“宜宾康和他的团队找到了一把钥匙，可以解开癌症转移这一挑战的可能解决方案，癌症转移是癌症导致死亡的主要原因。”
“他的团队还能够设计出一种类似药物的小分子来中和癌症的这种致命特性
虽然这是在临床前研究中实现的，但我个人希望他们的策略有一天会改变癌症患者的生活
" 康也抱有同样的希望
“虽然许多被诊断为早期乳腺癌的女性基本上可以通过手术和治疗治愈，但对一些人来说，也许五年、十年、十五年、二十年后，她们会复发，通常是转移性复发，”康说
“这是一颗定时炸弹
对于科学家来说，这是一个难题
为什么有两个患者出现相同的早期癌症，但结果却大相径庭？" 我们一直找，直到找到钥匙 2004年，也就是康来到普林斯顿的那一年，MTDH首次被鉴定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因
直到康2009年的重磅论文，该基因才受到关注。该论文显示，在30%至40%的乳腺癌患者肿瘤样本中，MTDH被扩增——这意味着与正常细胞相比，它以异常高的水平产生MTDH蛋白，并驱动这些肿瘤的转移和耐药
这一发现引起了全世界媒体的关注
“当时非常激动，”康回忆道
“‘哇，我们发现了一个与患者不良结局相关的转移基因！接下来呢？我们能瞄准它吗？“这是一个大问题，因为在当时，没有人知道这个鲜为人知的基因是如何工作的
它与任何其他已知的人类蛋白质都没有相似之处
我们不知道这对正常生理是否重要
" 他的团队的研究仍在继续，他们在2014年发表的一系列论文中的下一组突破表明，MTDH对癌症的繁荣和转移至关重要
没有这种基因的老鼠生长正常，这表明它对正常生活并不重要
至关重要的是，如果这些老鼠真的得了乳腺癌，它们的肿瘤会明显减少，而且这些肿瘤不会转移
康的团队很快发现，前列腺癌、肺癌和结直肠癌也是如此
其他团队证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果
康说:“所以基本上，在大多数主要的人类癌症中，这种基因对于癌症的发展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的，然而它似乎对正常发育并不重要。”
“没有这种基因，老鼠可以正常生长、繁殖和生活，所以我们知道这将是一个很好的药物靶点。”
" 大约在同一时间，MTDH的晶体结构揭示了这种蛋白质有两个手指状的突起，这两个突起嵌套在另一种蛋白质SND1表面的两个口袋中，“就像两个手指插入保龄球的孔中，”康说
他们的实验显示了MTDH和SND1是如何紧密地相互依赖的
这给了研究人员一个如何解决MTDH的想法，他们还没有能够正面禁用:如果他们能够中断与SND1的连接，这将抵消MTDH的危险影响
他们仔细研究了小分子筛选中心的分子，这是一个位于普林斯顿化学系的化合物库，直到他们发现了一种可以填满两个深坑之一——保龄球洞——的分子，从而防止了蛋白质的连锁
康说:“我们从晶体结构中知道钥匙孔的形状，所以我们一直找，直到找到钥匙。”
沈说，康让这听起来很简单，但找到合适的化合物却是一个难以置信的挑战
“筛查花了两年时间，没有任何进展，直到有一天，我们看到高通量筛查检测平台发生了重大的信号转变
那一刻，我们知道化合物确实存在，我们发现了它！" 在确认MTDH将是一个很好的目标十多年后，他们终于找到了银弹
因为尽管证明出生时没有MTDH的小鼠对癌症有抵抗力很重要，但这对患者没有帮助，因为他们的基因不能被改写
“2014年，我们展示了如果你在出生时敲除一个基因会发生什么，”康说
“这一次，我们表明在肿瘤已经完全发展成全面的、危及生命的癌症之后，我们可以消除这种基因的功能
我们发现，无论你用我们的化合物进行基因或药物治疗，都可以达到同样的效果
" 两种机制，无副作用 康和他的同事已经证明MTDH有两个主要的机制:它帮助肿瘤在生长过程中或化疗期间经受的压力下存活下来，此外，它还能抑制肿瘤侵袭器官发出的警报
我们的免疫系统是为防御而设计的，而不是进攻:如果它不知道一个细胞是入侵者或受到攻击，它就不能发出帮助
MTDH-SND1二联体抑制了向免疫监视系统呈现癌细胞危险信号的途径
“现在，有了这种药物，我们重新激活了警报系统，”康说
随后，这种药物使肿瘤对化疗和免疫疗法都更加敏感
“在正常组织中，健康细胞通常不会受到压力，也不会呈现可以被免疫系统识别为外来的信号，所以这就是为什么MTDH对正常组织来说不是必需的
本质上，MTDH是一种典型的“癌症适应基因”，是恶性细胞生存和茁壮成长所独有的
" 他继续说道:“在内部，肿瘤细胞需要MTDH来生存，在外部，它需要MTDH来躲避免疫系统
所以你有一种药物可以禁用癌细胞的这两个重要机制——存活和逃逸
最重要的是，这种药物几乎没有毒性
当我们在老鼠身上测试时，完全没有副作用
这是最好的结果:两种机制攻击肿瘤，对正常组织的副作用很小，最棒的是，这不是针对一种特定的癌症，而是针对所有主要的癌症
" 用癌症研究人员播种世界 康知道，要对付各种形式的癌症，世界需要更多的癌症研究人员
“我工作中另一个非常令人欣慰的部分是看到这些年轻的研究人员成熟起来并做出自己的贡献，”康说
“我最近收到一封来自达纳-法伯癌症研究所研究员的电子邮件，他说我的课程是他10年前在普林斯顿大学对癌症生物学的第一次介绍，他现在正在成为一名医学科学家
" 除了参加他的“癌症的分子基础”课程的学生，康还培养了源源不断的本科生、研究生和博士后研究人员，他们作为他的实验室小组的一部分进行研究
他说:“我很幸运，因为我有一些最优秀的学生，他们通常在大一或大二初加入实验室，其中许多人留了下来。”
“到他们毕业时，许多人已经成为非常称职的研究人员并发表了论文
一些从医学预科生开始的人从纯粹的M
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因为他们非常喜欢这项研究
" 康总是有几个项目在进行，但是他从2005年开始至少有一个高级科学家——通常至少有一个本科生——在MTDH上工作
“这是我们实验室最长的连续进化项目，”他说
“我加入MTDH的每个学员都是当时我实验室里最好的学生或博士后
这个项目就是那么有挑战性
" 康把艰苦的实验室工作比作他在期间从事的耐力运动
他说:“研究就像一场马拉松:可能会很无聊和孤独，除了在比赛期间，你没有啦啦队。”
康在八月份完成了半个铁人三项，上周在亚利桑那州的铁人三项比赛中
他说:“有决心坚持这样一个项目的学生往往是最好的学生。”
“他们也从最艰难的项目中获得了最好的训练
有回报；几乎每一个从事这个项目的研究生或博士后现在都成为了教员，领导着他们自己的研究团队
" 康说，他指着为这两篇论文作出“英雄式”贡献的沈
“2012年，洪敏作为来自中国的访问研究生来到我的实验室
他本来要来半年，但是他太好了，我让他再呆半年，然后我邀请他回来当博士后
他蓬勃发展
他出生在中国的一个农村，现在他要去底特律的卡曼诺斯癌症研究所，成为一名首席研究员和教授
他从一个卑微的职位开始——一个访问学生——最终在实验室做了最重要的工作
" 康也来自中国农村，来自一个沿海渔村
“我花了很长时间才来到普林斯顿，”他说
“我发现移民科学家愿意冒险，走出他们的舒适区
" 他说，这种意愿是他研究之旅的关键
“我们承担的许多项目令人兴奋，但也有风险，而且不会走任何老路
在普林斯顿，我们可以灵活地提出最有创意的想法，然后去尝试
" 康既是一个纯粹的科学家，出于对知识的热爱而追求知识，又是一个寻求解决现实问题的应用科学家
他说，这使得寻找治疗MTDH的方法在多个层面上令人满意
“这种基因对各种不同的癌症都非常重要，通过突变一个氨基酸，我们消除了它的促瘤功能
没有比这更纯洁的了
这项工作是生物化学和遗传学最美丽的形式
" 康和他的团队正在努力优化该化合物，以获得更高的亲和力和更低的有效药物剂量
他说:“我希望我们能在两到三年内为人类患者的临床试验做好准备。”
“就生物学而言，我认为我们才刚刚开始触及表面
我预见了另一个十年的探索工作，所以，传奇还在继续
"
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