药理学助理教授、其中一项研究的资深作者Daryl Klein将ALK分子的配体结合域的结构描述为类似于“蛋白质自拍杆”，具有三个不同的区域:1
结合配体的“手柄”；2
远离手柄延伸的“杆”；和3
一个“PXL”区域，作为捕捉第二个受体的传感器
配体(描绘为手)与ALK的“手柄”区域结合，同时到达另一个配体的“PXL”，激活受体
他说，临床前抗体可以阻止ALK“自拍”(并触发激活)，方法是结合并阻挡手柄或掩盖PXL的传感器
学分:耶鲁大学 一种被称为间变性淋巴瘤激酶(ALK)的分子是几种癌症的驱动因子，包括儿童神经母细胞瘤、B细胞淋巴瘤和肌成纤维细胞肿瘤
但是多年来，关于这种分子的许多事情——它在身体中的作用，哪些分子与它相互作用，它看起来像什么——仍然是未知的，这限制了针对它进行治疗的努力
现在，耶鲁大学领导的两项研究于11月发表
24揭示了这种分子的结构，为癌症治疗的发展开辟了新的途径
ALK分子是一种受体——一种位于细胞膜上并对与其结合的其他分子做出反应的蛋白质——主要存在于大脑和中枢神经系统中
几十年来，它被描述为一种“孤儿受体”，因为它的配体——或结合并激活它的物质——一直不为人知，直到耶鲁大学的研究人员在2015年解开了这个谜
这一发现是朝着理解这种受体及其在人体中的作用迈出的重要一步
研究人员称，揭开它的结构代表着又一次飞跃
威廉·H·约瑟夫·施莱辛格说:“为了靶向这种受体进行治疗，你想知道如何阻断它或刺激它，但除非你知道结构，否则你无法做到这一点。”
普鲁索夫药理学教授，耶鲁大学药理学系主任
受体是我们身体向特定细胞或组织发送信号或信息的方式之一
它们对特定的物质产生反应，一旦这些物质附着在受体上，它们就会引起某种作用——受体可以被激活或失活，这种作用会对受体所在的细胞产生影响
药理学助理教授达里尔·克莱因是这两项新研究中第一项的资深作者
在这项研究中，他和他在耶鲁大学癌症生物研究所的同事使用x光结晶学来可视化ALK与其他分子结合的部分，让他们看到它的结构
事实证明，这种结构非常不寻常——这是人类蛋白质中从未见过的关键部分
“这真的，真的，令人惊讶，”克莱恩说
意想不到的区域是由甘氨酸链组成的，甘氨酸链是一种氨基酸，或者是蛋白质的组成部分
该区域是受体极其坚硬和稳定的部分，在细胞膜内ALK的整体定位中起关键作用
克莱恩说，受体这一部分的突变与癌症有关，理解这些突变对受体结构及其功能的影响对于理解它们如何导致癌症至关重要
由博士后研究员李同庆和高级研究科学家史蒂文·施泰罗克领导的克莱恩研究小组能够观察到ALK在与其配体结合后是如何激活的
具体来说，他们发现两个配体结合的ALK受体聚集在一起，每一个都抓住另一个的相反侧
两个分子的这种连接被称为二聚体，一旦两个ALK分子形成二聚体，受体就被激活
由约瑟夫·施莱辛格领导的研究小组利用单粒子低温电子显微镜
普鲁索夫教授和药理学系主任，两项研究的共同作者，揭示了ALK分子的原子细节，以及它是如何被其天然配体激活的
这张图片说明了二聚ALK配体或单体ALK配体(绿色)如何诱导和稳定ALK(橙色)二聚和活化的形成
学分:耶鲁大学 克莱恩说，这一发现让研究人员提出了他们的下一个问题:“当受体开启但不应该开启时，比如癌症发展时，我们如何去激活它？” 利用两种已知能与ALK相互作用的抗体，克莱恩和他的团队能够做到这一点，观察由纽黑文公司Celldex Therapeutics提供的抗体是如何破坏ALK的功能的
一个阻止配体与ALK结合，而另一个阻止两个ALK受体结合并激活
克莱恩说，这些信息将为发展癌症治疗提供强有力的见解
事实上，他的团队正在努力利用这种结构来创造新的疗法
他说:“我们现在确切地知道我们想要瞄准哪里来阻止激活。”
由施莱辛格实验室和圣
裘德儿童研究医院使用了额外的方法来评估ALK的结构
通过x光晶体学、低温电子显微镜和核磁共振光谱，研究人员发现了ALK的原子细节以及它是如何被其天然配体激活的
通过这些技术，研究小组得出了与克莱恩相同的结论——ALK有一种不寻常的结构，其独特的特征在同一家族的其他受体中是看不到的
甚至它在细胞膜内的位置也不同于其他受体
“受体位于细胞表面
它不像大多数受体那样垂直于细胞直立，”施莱辛格说
他说，这种定位导致配体同时与受体和细胞表面相互作用
“这在任何配体-受体相互作用中从未出现过，”他说
有了对ALK结构的理解，施莱辛格现在正在研究另一个难题——它的配体
“我们对它的工作原理一无所知，”他说
“但像它的受体一样，它也可能在癌症中发挥作用
它也可能在代谢疾病以及这些过程之间的联系中发挥作用
" 除了开发治疗方法，克莱恩的团队还致力于了解ALK突变是如何导致癌症的
他们正在解决一个让他首先研究ALK的问题——为什么它的配体在脊椎动物和无脊椎动物中不一样
“为什么在无脊椎动物和脊椎动物中会有不同的配体，而受体本身却基本相同？在脊椎动物中从头开始一定有巨大的进化压力——我认为这是很多故事将要发生的地方，”克莱恩说
“答案将揭示一些相当有趣的东西
"
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