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来自MD安德森癌症中心的新研究发现，抗组胺药(一种常用的抗过敏药)治疗与免疫检查点抑制剂反应的改善有关
临床前研究表明，组胺受体H1 (HRH1)在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中起作用，抑制肿瘤微环境中的T细胞活化
这项发现今天发表在《癌细胞》杂志上
如果在前瞻性临床试验中复制，数据表明，靶向HRH1可能是一种有用的治疗方法，与检查点阻断相结合，以克服免疫疗法耐药性并改善结果，特别是对于已有过敏或血浆组胺水平高的患者
“在寻找可能影响免疫治疗反应的因素时，我们惊讶地发现，抗组胺药(过敏反应的一种介质)与患者预后的显著改善有关，”该研究的共同负责人萧艺博士说
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分子和细胞肿瘤学讲师
“仔细观察这种关系，我们发现组胺通过其受体HRH1，可以促进癌细胞免疫逃避和对免疫疗法的抵抗
" 与免疫治疗结果改善相关的抗组胺药 免疫检查点抑制剂是一种免疫疗法，通过阻断某些调节T细胞活性的检查点蛋白，释放T细胞以产生抗肿瘤反应并消除癌细胞来发挥作用
检查站封锁为许多患者提供了持久的反应，但并非所有患者都能平等受益
因此，希望更好地了解导致免疫治疗敏感性或耐药性的因素
这项研究始于研究人员调查其他常用药物是否会影响对检查点抑制剂的反应
他们对接受免疫检查点抑制剂治疗的MD Anderson患者的临床数据进行了回顾性分析
在患有黑色素瘤或肺癌的患者中，同时使用靶向HRH1的抗组胺药物与显著改善的生存结果相关
乳腺癌或结肠癌患者也表现出类似的趋势，尽管由于样本量相对较小，数据没有达到统计学意义
利用《癌症基因组图谱》和其他公开的患者癌症数据，研究小组还发现，HRH1在肿瘤中的高表达与T细胞功能障碍的标志物、对检查点抑制剂的不良反应和较差的生存结果相关
组胺受体在肿瘤微环境中抑制T细胞活化 根据观察到的相关性，研究人员试图阐明HRH1及其配体组胺对免疫反应的可能贡献
他们发现这两种蛋白在肿瘤微环境中都升高了，但它们似乎不是来自同一个来源
HRH1不存在于癌细胞中，但在肿瘤微环境中的某些类型的TAMs中高度表达，称为M2样巨噬细胞，其有助于免疫抑制
相反，癌细胞似乎是患者样本和癌细胞系中组胺水平升高的主要来源
在临床前模型中，通过基因敲除或抗组胺药物治疗阻断巨噬细胞上的HRH1降低了TAMs的免疫抑制活性，导致T细胞激活增加和肿瘤生长抑制
为了了解TAMs中的HRH1如何影响T细胞活性，研究人员观察了巨噬细胞上的额外调节受体
阻断HRH1活性降低了VISTA的膜定位，VISTA是一种已知抑制T细胞活化的抑制性受体
此外，阻断HRH1引起基因表达的广泛变化，导致从M2样特征转变为与M1样巨噬细胞一致的更促炎状态
机制数据表明，HRH1在TAMs中起作用，驱动细胞进入免疫抑制的M2样状态，并增加抑制检查点VISTA的膜表达，最终导致功能失调的T细胞和抑制的抗肿瘤反应
靶向HRH1可增强临床前模型中的检查点阻断反应 在乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中，将抗组胺药与检查点阻断联合使用比单独使用检查点阻断更能提高治疗效果和延长生存期
此外，这种抗组胺药在临床前模型中获得了与抗VISTA抗体治疗相似的反应，目前正在临床试验中进行评估
此外，研究人员使用过敏性疾病的临床前模型来研究对肿瘤进展的影响
诱发过敏后，组胺水平和肿瘤生长相对于对照组增加
然而，这些影响可以通过抗组胺治疗逆转
同样，研究人员证明了癌症患者血浆组胺水平与免疫检查点抑制剂反应之间的相关性
这些发现表明，过敏或癌细胞产生引起的组胺水平升高可能有助于抑制抗肿瘤反应
“我们的临床前发现表明，抗组胺药具有增强免疫治疗反应的潜力，尤其是在血液中组胺水平较高的人群中，”相应的作者狄华宇，M
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博士
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分子和细胞肿瘤学临时主席
“还有更多工作要做，但我们很高兴继续探索抗组胺药的可能治疗应用，这提供了一种副作用最小的廉价方法
" 展望未来，该团队正致力于设计前瞻性临床试验，以评估抗组胺药和检查点抑制剂在癌症患者中的组合
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