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ALK是一种受体酪氨酸激酶，调节中枢神经系统的重要功能
圣
裘德儿童研究医院利用前沿的结构生物学技术，更详细地揭示了ALK是如何被配体结合激活的
ALK是癌症药物开发的重要目标
对其结构的更多了解将有助于完善下一代疗法
这些发现今天发表在《自然》杂志上
“ALK在圣
《裘德》一书的作者查拉兰波斯·巴比斯·卡洛迪莫斯博士说
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，St
裘德结构生物学系主任
“利用最新技术和技巧的综合结构生物学方法对于理解ALK与其配体之间的关系是必要的
“了解这一机制并拥有显示配体如何激活ALK的结构，将为设计干预这一过程的药物提供新的治疗机会
" 圣
犹大书(圣经新约的一书) 圣
裘德的科学家在20世纪90年代中期发现ALK是一种融合蛋白，可以驱动一种儿童淋巴瘤
从那以后，ALK被牵连到其他类型的癌症，特别是儿童神经母细胞瘤
针对ALK的药物正在临床使用中，其中一些药物也来自于St
犹大书(圣经新约的一书)
ALK由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区组成
研究人员想知道配体如何通过细胞外区域激活ALK
配体是与蛋白质结合以执行功能的分子
当配体与受体蛋白如ALK结合时，它通过影响受体的形状或方向来改变构象(结构)
受体蛋白的构象是其功能的关键
ALK被ALKAL1和ALKAL2配体激活，这两种小蛋白与ALK细胞外区结合
缺乏ALK细胞外区和ALKAL1/2配体的结构信息限制了对ALK活化的理解
以新的方式激活ALK 该团队使用冷冻电子显微镜、核磁共振光谱和X射线晶体学来确定ALK细胞外区的结构，单独使用和与配体一起使用
结果揭示了一种独特的激活模式
大多数受体酪氨酸激酶在配体结合时形成二聚体(其中两个受体分子配对)，这是激活所必需的
研究人员揭示了受体酪氨酸激酶激活的新机制，该机制允许通过与二聚体(ALKAL2)或单体(ALKAL1)配体结合形成二聚体
研究人员表明，配体结合导致ALK细胞外区弯曲，并采用平行于细胞膜表面的排列
配体和膜之间的相互作用进一步稳定了这种取向
ALK只能在这个弯曲的方向上形成二聚体
共同第一作者Andrey Reshetnyak博士说:“我们发现了一种受体酪氨酸激酶的新机制，其中配体与受体结合，实际上将受体固定在细胞膜上。”
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，St
裘德结构生物学系
“这是信号传递过程的开始，配体将受体带到膜上非常特定的位置，而不是配体的实际结合
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