Credit: CC0公共域 根据加州大学洛杉矶分校一个研究小组领导的研究,免疫检查点疗法就像锁门但开窗一样,可以暂时减缓胶质母细胞瘤(GBM)的进展,但无法建立有效的抗肿瘤微环境,似乎会增加抑制长期免疫反应的分子相互作用
11月
26期《自然通讯》上,研究人员解释了为什么PD-1阻断——对其他几种癌症有效——本身不足以对抗这些致命的脑瘤
他们还提供了免疫景观的细节,并提出了未来的战略和调查
“原发性脑肿瘤,如胶质母细胞瘤,对免疫疗法有明显的抵抗力
在临床前研究中,免疫治疗似乎是有效的,在肿瘤切除手术前使用抗PD-1治疗的早期小规模1期临床试验中,诱导了干扰素信号,延长了生存期
但是这种治疗并不是治愈性的,这表明在微环境中还有其他的相互作用,这种治疗没有解决,”第一作者罗伯特·M
普林斯博士
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,加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员,肿瘤免疫学家,加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院教授
为了确定导致PD-1阻断阻止脑肿瘤进展的有限成功和最终失败的免疫相关机制和相互作用,普林斯与威利·雨果博士合作
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,以及来自加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心、加州大学洛杉矶分校健康部门和旧金山帕克癌症免疫治疗研究所的其他同事,利用先进的单细胞技术在单细胞水平上分析免疫细胞群
PD-1,一种所谓的“检查点蛋白”,帮助免疫系统中的T细胞正确调节攻击,通常起到“关闭开关”的作用,保护正常细胞
然而,许多癌症会劫持这个过程来保护自己免受攻击
在肺癌、皮肤癌和其他癌症中,施用单克隆抗体来抑制检查点蛋白使T细胞能够恢复攻击癌细胞
研究人员发现,在胶质母细胞瘤中,PD-1阻断最初增加了“祖细胞衰竭”T细胞亚群的比例和数量,并激活了一群传统的树突状细胞,但免疫微环境仍然主要由产生炎症分子和免疫抑制的其他免疫细胞(髓样细胞)主导
为了有效,PD-1阻断可能需要与针对其他检查点蛋白和免疫抑制途径的治疗相结合
根据作者的说法,结果表明抗PD-1治疗最初激活血流中的T细胞,其中一些迁移到肿瘤微环境并产生干扰素γ
尽管抗PD-1治疗具有积极的早期效果,但肿瘤微环境中招募的一群白细胞(单核细胞和巨噬细胞)似乎也对干扰素信号反应不良
抗PD-1治疗似乎增加了这些细胞与下调免疫反应的T细胞上的另外两个检查点CTLA-4和TIGIT之间的相互作用
普林斯和雨果说,这些相互作用可能会限制抗肿瘤T细胞活性的大小和持久性
数据表明,抗PD-1治疗通过增加抗肿瘤T细胞反应来改善生存结果,但该治疗也改变了肿瘤微环境并影响非T细胞群体
第一种反应的有效性被额外的T细胞检查点的参与所削弱,同样针对其他免疫抑制途径的新策略可能会提高抗肿瘤反应的强度和持久性
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