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β-激动剂(β-激动剂)是唯一能直接打开狭窄气道并使数百万患有哮喘(一种慢性呼吸道疾病)的人更容易呼吸的药物
这些吸入药物激活气道平滑肌细胞上的B2-肾上腺素能受体(β2AR)并使其放松，扩张气道并增加空气流量
然而，对于很大一部分哮喘患者来说，现有β-激动剂的有效性不足以打开狭窄的气道，实现的临床益处似乎随着时间的推移而减弱，使他们不断与疾病作斗争
南佛罗里达健康大学(USF健康)莫尔萨尼医学院医学研究副院长、医学、分子药理学和生理学教授Stephen Liggett医学博士说:“缺乏更有效的疗法来治疗或预防气短是重度至中度哮喘患者的一个主要问题。”
“随着β-激动剂常规使用的增加，身体对这些支气管扩张剂变得不太敏感
" 这一过程被称为快速过敏或药物脱敏，会导致哮喘控制不足，从而导致急诊科就诊和住院人数增加，影响生活质量，并导致医疗费用增加、工作和上学天数减少等经济损失
博士；医生
Liggett的实验室与全国各地的合作者合作，了解快速免疫机制，目的是改进β-激动剂
在过去的三年里，由USF健康领导的一个多机构研究小组研究了4000万种化合物，以确定那些能激活β2AR(β-激动剂)而不引起快速免疫的化合物
研究人员发现了一种这样的激动剂，它在结构上不同于所有已知的传统β-激动剂
他们的临床前研究表明，一类不同的β-激动剂，被称为偏向激动剂，为选择性治疗哮喘和其他阻塞性肺疾病提供了希望
这种偏向性激动剂提供了一种治疗选择，当药物按需使用时，不会导致这些受体(β2AR)的快速下降，或者在长期使用中观察到更大的有效性损失
这项药物发现研究今天发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，由拥有生物化学、生理学和计算生物学专业知识的科学家进行
该团队使用由高速、大容量超级计算机驱动的分子模型来定义这种名为C1-S的非典型激动剂在分子水平上是如何工作的
首席研究员Dr
PNAS报纸的资深作者利格特
β2肾上腺素能受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，存在于气道平滑肌细胞中，介导多种功能
现有的用于治疗哮喘的β-激动剂都是无偏见的
这意味着该药物同样有利于激活促进气道平滑肌细胞松弛(从而更容易呼吸)的G蛋白信号通路，以及参与导致不希望的快速免疫结果的β抑制素(β-arrestin)信号通路
“β-抑制素是一种蛋白质，当与G蛋白偶联受体相互作用时，它开始使受体解偶联(抑制)以刺激我们想要保留的临床上重要的信号通路，”Dr
利格特解释道
“使用不带偏见的β激动剂，这些决斗信号过程基本上是相互竞争的
" 正在进行研究，以设计有偏见的激动剂，帮助减轻疼痛而不成瘾，并以最小的副作用更好地治疗某些心血管疾病；然而，偏向于noGPCR的激动剂仍在开发中，用于治疗哮喘
研究人员在进行这项大规模研究时，对哪些化合物可能最有效“没有先入为主的概念”
利格特说
他们的主要发现包括: 在筛选的4000万种化合物中，有12种激动剂激活了靶受体(β2AR)，刺激环腺苷酸的产生，导致气道平滑肌松弛
但是这12个(C1-S)中只有一个似乎强烈偏离了β-arrestin信号，该信号由于受体脱敏而限制了气道平滑肌反应(从而限制了药物的有效性)
通过一系列生化实验，研究人员首次验证了激动剂有可能“分裂”由G偶联蛋白受体(β2AR)介导的信号
这种分裂优先激活或开启一种有益于治疗阻塞性肺疾病的信号通路，而不是一种被认为是生理上有害的通路
利格特说
除了在细胞水平上测量信号，研究人员还采用了磁性扭转细胞术，这是合著者史蒂文·安博士首创的一种方法
D
罗格斯大学研究人类气道平滑肌细胞松弛和收缩的变化
所有的生物化学结果都与研究人员预期的生理反应相关——在不脱敏的情况下松弛气道平滑肌
计算机建模和对接是由加州理工学院的研究人员完成的
D
，现在是研究生Alina Tokmakova)
这些研究有助于确定受体和有偏见的激动剂C1-S之间的分子接触点；这些结合位点中的一些以前在任何其他激动剂中都没有发现，因此指出了这种独特药物的特性基础
4000万个化合物的集合是由马克·朱利亚诺蒂博士组装和维护的
D
佛罗里达国际大学
研究人员计划评估他们的主要候选药物C1-S用于人类的安全性和有效性
利格特说
“我们每天都在使用沙丁胺醇的患者身上看到突破性的哮喘症状，沙丁胺醇是β-2受体激动剂，是治疗的基石
当病情加重时，这些症状有时需要住院治疗，使用呼吸机，偶尔甚至会导致死亡。”
马里兰州大学医学院肺部和危重病医学系医学助理教授Robinett医学博士没有参与这项研究
“一类新型β-激动剂不会引起快速过敏，就像这项研究中描述的那种，可以快速缓解哮喘，并为我们的哮喘治疗增加一个强有力的工具
" 该研究的共同主要作者是东华金博士
D
，USF卫生莫尔萨尼医学院的院长，以及目前在加州大学旧金山分校读研究生的Alina Tokmakova
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