人类T淋巴细胞或T细胞的扫描电子显微照片
信贷:国家工业和信息化部/国家卫生研究院 嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法是一种免疫疗法，对患有某些血液癌症、实体瘤和慢性病毒感染的患者具有临床意义
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裘德儿童研究医院现在已经确定了表观遗传程序是如何驱动T细胞衰竭的
他们的工作显示了敲除DNMT3A基因如何重振CAR T细胞反应，这对现在测试这种治疗方法的下一代临床试验有影响
这项发现今天发表在《科学转化医学》上
虽然临床试验表明CAR T细胞疗法有可能为某些疾病提供持久的反应，但这种疗法可能会受到T细胞衰竭的显著限制
然而，在CAR-T细胞中DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)基因的缺失普遍保留了细胞攻击癌细胞的能力
“当你把CAR T细胞改造成肿瘤特异性时，它们有可能比化疗或放疗等传统疗法更有效、更安全，”合著者Giedre Krenciute博士说
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裘德骨髓移植和细胞治疗系
“通过评估在不同实体肿瘤模型中靶向一组肿瘤抗原的人CAR T细胞，我们表明，事实上，敲除DNMT3A是有效的，无论我们靶向哪种肿瘤类型或抗原
这凸显了DNMT3A在控制人类CAR T细胞功能中的核心作用，我们很高兴在未来将我们的方法转化为早期临床测试
" 表观遗传学揭示了一个普遍的调节因子 本文的发现建立在合著者本杰明·杨布拉德博士先前工作的基础上
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裘德免疫学系，合著者凯特琳·泽伯利
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博士
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裘德骨髓移植和细胞治疗系
他们已经表明表观遗传调控直接参与了T细胞耗竭，耗竭(不仅仅是CAR T细胞是否存在)对临床反应有影响
Youngblood的实验室还研究了小鼠模型以及慢性病毒感染情况下的脱氧核糖核酸甲基转移酶3A
这项工作表明，表观遗传调节剂调节长期T细胞记忆
Youngblood说:“这篇论文是探索调节T细胞分化的基本机制、这些过程中涉及的上游信号事件以及这些机制如何影响基于T细胞的免疫疗法的疗效的一系列工作中的最新一篇。”
“我们已经表明，事实上，这些表观遗传程序与临床反应的下降有关，为扩大CAR T细胞治疗的有效性提供了一种潜在的方法
" 研究人员表明，在各种小鼠模型中，敲除脱氧核糖核酸甲基转移酶3A可以使CAR T细胞恢复活力
这些模型以具有不同特异性、信号域和肿瘤类型的CAR T细胞为特征
研究人员测试的各种模型和条件表明了DNMT3A作为通用目标的重要性
利用临床试验数据，研究人员还展示了这种表观遗传程序是如何与结果紧密相连的
这些发现为利用这些信息来提高CAR T细胞的功效提供了路线图
CAR T细胞正在许多临床试验中接受测试
这些疗法是基于这样的发现开发的，以近实时优化治疗
合著者斯蒂芬·戈特沙尔克说:“这项工作展示了巨大的团队努力，汇集了具有互补专业知识的研究人员。”
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裘德骨髓移植和细胞治疗系
“它强调了团队科学的优势，以及合成T细胞生物学的前景，特别是基因编辑，为癌症患者开发有效的免疫疗法，而传统疗法对癌症患者无效
" 这项研究的共同第一作者是来自圣路易斯的泽布雷、布鲁克·普林金和克里斯托弗·彼得森
犹大书(圣经新约的一书)
其他作者是·范、亚历杭德罗·阿洛·阿尼多、·伊、阮富勇、海莉·胡克、马修·贝尔、达莉亚·海达、·布朗、香农·博伊、尚塔·阿利、杰里米·蔡斯·克劳福德、贾尼斯·里贝迪、朴镇恩、周晟、米雷娅·保利娜·韦拉斯奎兹、克里斯·德仁佐、西塞拉·拉扎罗托、圣达尔·蔡、彼得·沃格尔、桑德拉·普鲁特-米勒和圣
犹大书(圣经新约的一书)
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