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一种被称为刺猬信号的细胞通讯形式对哺乳动物的胚胎发育至关重要
但是多种癌症类型(包括乳腺癌)中异常激活的hedgehog信号会促进肿瘤侵袭、扩散到其他器官和多药耐药性
两年前，拉莉塔·舍夫德博士
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，和同事表明，hedgehog信号在改变肿瘤微环境的免疫成分中起着重要作用
现在，他们报道了肿瘤相关巨噬细胞的异常hedgehog信号是如何转化为非侵袭性、免疫抑制性巨噬细胞(称为M2巨噬细胞)的，而肿瘤相关巨噬细胞本应是对抗肿瘤或生长的促炎守护者
肿瘤微环境发出的这种信号表明，使用现有的临床批准的hedgehog信号抑制剂可能会降低肿瘤微环境中肿瘤相关M2巨噬细胞的肿瘤促进特性
免疫抑制的、交替极化的M2巨噬细胞浸润增加与癌症患者预后不良相关
“瞄准刺猬信号的诱惑力源于几个美国
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美国食品药品监督管理局批准的抑制剂已经在临床上使用，使其适用于不同的肿瘤类型，”阿拉巴马大学伯明翰分校病理学教授谢维德说，她在《癌症研究》杂志上发表了她的研究
“我们的工作支持了刺猬阻断在调节新陈代谢以及免疫抑制性巨噬细胞功能方面的多维效应的可能性
因此，抑制hedgehog信号传导可以带来双重好处，即直接靶向肿瘤细胞和将肿瘤免疫微环境重新配置为免疫激活状态
" M1巨噬细胞和M2巨噬细胞具有不同的代谢回路，有助于它们的存活，并在免疫反应中发挥不同的功能
M1巨噬细胞的新陈代谢通过糖酵解产生能量，这对于它们的肿瘤消除功能来说是足够的，而M2巨噬细胞使用氧化磷酸化，这是产生它们的肿瘤促进功能所需的能量的更有效的方式
Shevde和他的同事使用两种小鼠乳腺肿瘤模型并用hedgehog抑制剂Vismodegib治疗，发现肿瘤浸润性巨噬细胞发生了显著变化
该抑制剂显著改变了巨噬细胞的代谢，尤其是减少了通过尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖生物合成途径的流量
这反过来又对转录因子STAT6产生了下游效应，降低了其O-连接的N-乙酰氨基葡萄糖基化(O-GlcNAc)修饰，使其更具活性，从而导致对M2巨噬细胞免疫抑制状态至关重要的基因Arg1和Cd206的表达增加
上调STAT6活性还导致基因表达增加，这些基因将代谢转化为脂肪酸氧化，以满足M2巨噬细胞的代谢需求
然而，当hedgehog抑制剂导致STAT6的O-GlcNAc修饰减少时，巨噬细胞代谢和生物能学从氧化磷酸化和脂肪酸氧化转移到糖酵解
线粒体——细胞的能量来源——从利用脂肪酸氧化的细胞中典型的融合线粒体变成了碎片线粒体
Shevde说:“这些hedgehog抑制的巨噬细胞让人想起炎性M1巨噬细胞，其表型特征是线粒体碎片。”
“这是刺猬活性首次被证明可以调节肿瘤相关巨噬细胞的代谢和生物能编程
此外，我们的工作为调节hedgehog活性，进而调节巨噬细胞代谢，塑造巨噬细胞的可塑性提供了证据
" Hedgehog信号涉及所谓的hedgehog蛋白，其结合细胞并在细胞内启动信号
这种信号通路在胚胎发生期间指导所有双侧动物的发育
最早的两个刺猬基因是从果蝇突变中发现的，这种突变使果蝇幼虫看起来像刺猬一样短而尖，因此它们以刺猬的种类命名:沙漠刺猬和印度刺猬
第三个突变使苍蝇看起来像电子游戏角色刺猬索尼克，所以刺猬索尼克成为了这个基因的名字
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