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范德比尔特的研究人员发现，一种已经在癌症生物学中研究过并对T细胞功能很重要的代谢酶可能为抗炎治疗提供新的靶点
他们报道说11月11日
11发表在《免疫》杂志上，称抑制或基因删除这种叫做MTHFD2的酶可以降低多种炎症疾病模型的疾病严重程度
杰弗里·拉赫梅尔博士
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科尼利尔斯·范德比尔特免疫生物学教授和他的团队对代谢途径——维持生命的化学反应——如何影响免疫细胞功能感兴趣
在目前的研究中，他们专注于“单碳”代谢，这是一系列为DNA和其他分子的生物合成产生化学构件的反应
“一碳代谢多年来一直是药物开发的目标，但它确实没有得到公正的探索，”拉特梅尔说，他也是范德比尔特免疫生物学中心的主任
例如，免疫抑制剂药物甲氨蝶呤抑制一碳代谢途径中的一种酶，但它可能不是最佳治疗活性的“正确靶点或正确药物”，他说
为了系统地研究T细胞——对特定抗原(如病毒表面蛋白)有反应的白细胞——的通路，医学博士绚香·杉原博士
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Rathmell小组的一名学生，利用基因组编辑技术CRISPR开发了一种筛选策略
她设计了CRISPR“指南”来选择性地灭活单碳代谢途径中的每个基因，并将这个“文库”引入分离的T细胞，仔细控制实验条件，使每个细胞只有一个(或没有)灭活的基因
通过研究哮喘动物模型中的修饰细胞，杉原能够识别疾病过程中对T细胞功能重要的基因
然后，她检查了在T细胞发育过程中以及各种炎症性疾病患者中每一种已确定基因的表达
MTHFD2脱颖而出
杉原说，它在疾病状态和胚胎发育期间高度表达，但在成人组织中表达水平低，或者根本不表达
由于MTHFD2在许多肿瘤中的过度表达，它以前一直是抗癌药物开发的目标
尽管临床前研究并不支持MTHFD2抑制剂的进一步抗癌开发，但Sugiura能够在她的研究中使用一种特征明确的抑制剂
杉原说:“MTHFD2不仅对DNA的核苷酸合成很重要，对T细胞功能所需的适当信号也很重要。”
她说，用药物抑制MTHFD2或从基因上消除它会降低CD4 T细胞(该小组研究的一种特殊类型的T细胞)的整体增殖，并减弱免疫反应
然而，研究人员发现，对于响应抗原刺激而产生的CD4 T细胞亚群，MTHFD2抑制的效果是不同的
抑制MTHFD2可促进调节性CD4 T细胞(Treg)的活性，从而抑制免疫反应
但是抑制MTHFD2阻断了炎症性CD4 T细胞(Th17)，实际上将它们转化为抗炎表型
“这非常令人惊讶，”拉梅尔说
“绚香能够证明抑制MTHFD2不仅仅是阻止免疫反应，它实际上是将免疫反应从炎症转变为抗炎
" 在多发性硬化、炎症性肠病和一般过敏反应的动物模型中，抑制或消除MTHFD2可降低疾病严重程度，支持其作为抗炎药物开发治疗靶点的潜力
Rathmell小组正与合作者合作开发具有改善临床特征的抑制剂
研究人员还被鼓励发现，在疫苗接种模型中给予MTHFD2抑制剂不会损害对疫苗的免疫反应
杉原说:“很有希望的是，虽然这种抑制剂抑制了多种过度活跃的T细胞活性疾病模型中的炎症，但它并不影响理想的T细胞反应，例如对疫苗接种的反应。”
研究人员指出，这些发现表明免疫细胞亚群以不同的方式依赖一碳代谢和MTHFD2功能
尽管MTHFD2抑制剂作为抗癌药物并不成功，但它们可能对炎症驱动的癌症有用，如结肠直肠癌
拉特梅尔说，一种MTHFD2抑制剂有望减缓癌细胞的增殖，并阻断“能够促进这种癌症的特定炎症性T细胞”
Rathmell小组正在使用基于CRISPR的屏幕Sugiura来探索各种疾病模型中的多组基因，并致力于为范德比尔特的其他研究人员建立一个核心资源
“这种筛选策略和寻找重要疾病基因的整体方法，可能是治疗的目标，以一种不偏不倚的方式，真的很有价值，并且对我们这个群体非常有影响，”Rathmell说
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