化合物194(黄色棒)的结构覆盖在电生理学迹线上，显示钠电流降低(黄色vs
黑线)来自用化合物194处理的细胞
该结构说明了预测的CRMP2(粉色，PDB 2GSE)与Nav1的相互作用
7声道(青色，PDB 6J8G)
学分:亚利桑那大学健康科学 亚利桑那大学健康科学的研究人员更接近于开发一种安全有效的非阿片类止痛药，此前一项研究表明，他们创造的一种新化合物通过调节与疼痛相关的生物通道来减轻疼痛的感觉
大多数人在一生中的某个时候都会经历疼痛，美国国立卫生研究院估计美国有1亿人
S
遭受慢性疼痛
根据国家药物滥用研究所的数据，大约21-29%的患者开出阿片类药物用于慢性疼痛误用，8-12%的使用阿片类药物用于慢性疼痛的人出现阿片类药物使用障碍
2019年，美国有近5万人
S
死于阿片类药物过量
拉杰·肯南博士说:“慢性疼痛的药物发现是这项研究的前沿，新冠肺炎·疫情和阿片类药物流行的交叉正在放大这一点。”
D
，UArizona健康科学综合疼痛和成瘾中心副主任，图森市UArizona医学院药理学教授
“药物发现是一个非常艰巨的过程
我们的实验室研究了疼痛的基本机制，想出了一种方法来将其与我们之前的方法区分开来，并发现了一种有潜力作为新的非阿片类疼痛治疗的化合物
" 论文，“选择性靶向NaV1
7通过抑制CRMP2-Ubc9的相互作用减轻啮齿动物的疼痛，”今天发表在《科学转化医学》上
这项研究的核心生物机制是NaV1
7，一种钠离子通道，以前通过对罕见疼痛障碍患者的基因研究与疼痛感觉相关
神经细胞或神经元使用电流向大脑和全身发送信号，钠离子通道对细胞产生这些电流的能力至关重要
当一个神经元受到刺激时，NaV1
7通道打开，允许带正电的钠离子穿过细胞膜，进入先前带负电的细胞
细胞膜上电荷的变化会产生电流，增加神经元的兴奋性，引发一连串导致疼痛的事件
因为NaV1
7是人类验证的疼痛靶点，多次尝试通过使用钠离子通道抑制剂阻断NaV1来停止疼痛
七
没有一个是成功的
博士；医生
卡纳和他的团队采取了不同的方法——而不是阻止NaV1
7、他们想间接地规范它
利用他们设计并命名为194的化合物，研究小组成功地调节了NaV1
7在实验室中使用包括人类在内的四种不同物种的神经细胞进行激活
在动物模型中，194能有效逆转六种不同疼痛模型中的疼痛
研究人员还发现，194还可能通过激活人体内源性或天然产生的阿片系统来促进疼痛缓解
一旦产生，内源性阿片样物质激活受体，产生生理变化，如缓解疼痛
194人这样做没有引起运动表现问题、抑郁行为或成瘾
最后，博士
当194与吗啡和加巴喷丁联合使用时，卡纳和研究小组观察到了协同效应
这是一个有希望的迹象，表明194也可以用于止痛药的剂量减少策略，这些止痛药具有负面副作用，包括阿片类药物，同时保持高水平的疼痛缓解
194背后的科学 博士；医生
卡纳之前的研究确定了一种蛋白质，胶原蛋白反应介体蛋白2 (CRMP2)和一种酶，Ubc9，这两种蛋白都在NaV1中发挥作用
7激活
CRMP2是一种结合NaV1的蛋白质
7并将其运输到细胞膜，在那里钠离子被转移到细胞中
Ubc9是一种用另一种蛋白质——一种小的泛素样修饰蛋白——标记CRMP2的酶，以特异性地直接控制NaV1
七
基于这些知识，博士
卡纳和团队着手确定他们是否能直接调控NaV1的活动
7通过阻止Ubc9与CRMP2交互
团队成员包括梅·卡纳博士
D
，药理学副教授和BIO5研究所成员，Vijay Gokhale博士
D
BIO5研究所副教授萨曼莎·佩雷斯-米勒博士
D
药理学部门的研究员和科学家，检查了50，000个现有的小分子，以确定那些结构类似于Ubc9的小分子
他们选择了不到50个最接近的匹配，然后在Dr
康纳的实验室，看看他们的存在是否会抑制钠通过钠离子的流入
七
这些发现很有希望，因此研究小组将目光放在了开发一种独特的、更有效的化合物上
结果是194，UArizona通过亚利桑那州技术启动公司(将大学研究产生的发明商业化的UArizona办公室)向初创公司Regulonix LLC申请了专利和许可
分布式资源调度程序（Distributed Resource Scheduler的缩写）
2016年，卡纳和戈卡莱创立了Regulonix LLC，通过开发新的、非成瘾性的治疗疼痛的方法并将这些创新商业化，来应对日益严重的阿片类药物流行
虽然194显示出极大的缓解疼痛的希望
卡纳和他的团队一直在与美国国立卫生研究院的国家转化科学促进中心合作，优化这种化合物
在这种情况下，NCATS的一个团队主要致力于改善194的半衰期——药物在人体内减少一半所需的时间——及其类似药物的特性
这是优化该化合物作为止痛药物的潜力并进入下一阶段的重要一步，届时研究人员将申请美国食品药品监督管理局批准开始临床试验
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