Credit: CC0公共域 约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心的研究人员领导的一项新研究表明,由脂肪细胞产生的分子瘦素似乎抵消了雌激素阻断疗法他莫昔芬的效果,他莫昔芬是一种常用于治疗和预防乳腺癌的药物
这些发现发表在8月20日的网上
13在npj乳腺癌中,可以帮助解释为什么患有乳腺癌的肥胖患者经常经历更差的结果,并可能最终导致对这一群体更有效的治疗
研究负责人迪帕利·夏尔马博士说:“肥胖女性可能无法获得三苯氧胺的全部益处,三苯氧胺是雌激素受体阳性乳腺癌治疗和预防的最广泛处方药物之一。”
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约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学教授
“随着全球肥胖人数的增加,40%的美国人
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人口已经肥胖,有很多乳腺癌患者处于不良结局的风险中
“雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型,并且依靠雌激素这种激素来生长和扩散
因此,它通常对干扰身体产生雌激素的激素疗法反应良好
研究人员早就知道,肥胖与乳腺癌风险增加、肿瘤增大、转移进展更多、复发风险更高以及总体生存率更差有关
然而,夏尔马说,这些联系的原因尚不清楚
她和她的同事怀疑,这些不良结果中的一些可能是由于对癌症治疗的反应更差,这种效果受到脂肪细胞产生的内分泌分子——细胞因子——的影响
他们特别关注瘦素,这是一种脂肪分泌的激素,在产生饱腹感方面发挥作用,并与癌症的生长和发展有关
为了观察瘦素是否会影响治疗反应,研究人员给老鼠喂食高脂肪食物八周,导致这些动物变得肥胖——这增加了动物的循环瘦素水平
然后,他们在肥胖小鼠和瘦动物的乳腺垫中植入人类雌激素受体阳性乳腺癌细胞,这种细胞导致了近70%的乳腺癌病例
当夏尔马和她的团队给这些老鼠服用他莫昔芬时,瘦动物的肿瘤反应良好,迅速退化
但是肥胖动物的肿瘤没有缩小;相反,他们的反应就像根本没有受到治疗一样
瘦动物在服用瘦素和他莫昔芬的同时出现同样的不良反应,这表明瘦素在某种程度上抵消了他莫昔芬的抗癌作用
为了寻找这种现象的机制,夏尔马和她的同事们发现,即使雌激素不存在,瘦素似乎也会激活乳腺癌细胞上的雌激素受体,从而引发一连串的促癌基因
这个级联中的一个关键基因是Med1,它与几十个肥胖相关基因相关联
当研究人员使这种基因沉默,使其失去功能时,植入的肿瘤即使在瘦素存在的情况下也会对他莫昔芬产生反应
研究人员通过给予小鼠另一种脂肪分泌分子脂联素或一种从木兰树中提取的化合物和厚朴酚来达到同样的效果
这两种药物都以Med1为靶点,并且之前已知对癌症有保护作用
Sharma说,可以降低瘦素的干预措施,如减肥,或靶向Med1,如脂联素或和厚朴酚,最终可用于提高三苯氧胺在肥胖乳腺癌患者中的成功率
她和她的团队正在老鼠身上研究这些潜在的治疗方法,这是在人类临床试验中测试它们的一个步骤
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