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我们大多数人都熟悉新冠肺炎氏症的标志性症状，即味觉或嗅觉丧失和呼吸困难，但整整60%感染新型冠状病毒的患者也报告有胃肠道症状，如恶心、腹泻和胃痛
肠道感染与新冠肺炎更严重的病例有关，肠道感染表达高水平的ACE2受体蛋白，新型冠状病毒用这种蛋白进入细胞，但病毒和肠道组织之间的确切相互作用很难在人类患者中研究
动物模型虽然有用，但不能完全反映人体器官对病原体感染的反应，这进一步限制了我们目前对新型冠状病毒等冠状病毒如何影响肠道的理解
为了解决这个问题，哈佛大学怀斯生物启发工程研究所和波士顿的其他几个怀斯伙伴组织的科学家团队使用了该研究所以前开发的人类肠道芯片，在模拟人类肠道的环境中研究冠状病毒感染和潜在的治疗方法，这种环境比培养皿中生长的细胞更有效
他们用一种叫做NL63的冠状病毒感染了肠道芯片，这种病毒会导致普通感冒，并且像新型冠状病毒一样，利用ACE2受体进入细胞，然后测试了各种被提议用于治疗新型冠状病毒感染的药物的效果
他们发现，一种叫做纳法莫司他的药物减少了感染，而用于治疗新冠肺炎患者的药物瑞莫司他韦并没有减少感染，反而损害了肠道组织
这种新的临床前模型，可以用来确定药物，可以针对与普通感冒和新型冠状病毒病毒感染相关的胃肠道症状，在未来的药理学前沿描述
有毒处理 大多数冠状病毒感染的体外研究是在器官样细胞(生长在培养皿中的人体器官细胞团)中进行的，这些器官样细胞缺乏人体器官中活组织的许多特征
器官芯片通过提供一个生理环境来解决这个问题，该环境重现了人体内器官细胞经历的组织-组织接触和其他物理条件
肠芯片是一种类似于USB记忆棒大小的设备，由透明、柔韧的聚合物制成，两条平行的通道贯穿其中:一条通道内衬人体血管细胞，另一条通道内衬人体肠道内衬细胞
两个通道之间的渗透膜确保细胞可以交换分子信使，物质可以通过肠道输送到血液中，模拟消化
肠芯片中的组织被持续拉伸和释放，以重现胃肠道中肌肉收缩引起的节律性运动
除了ACE2，另一种被称为TMPRSS2的膜蛋白也被认为与冠状病毒感染有关
研究人员测量了肠芯片中的细胞产生了多少编码每种蛋白质的基因，发现两者都比培养的人类肠道器官高得多
他们还分析了单个细胞的核糖核酸分子储备，并证实肠道芯片包含了人类肠道中发现的多种细胞类型，包括干细胞、杯状细胞和肠道吸收细胞
研究小组随后将冠状病毒NL63引入排列着肠细胞的通道，并观察发生了什么
肠道芯片确实显示了感染的迹象:肠道细胞层变得“渗漏”，因为它们之间的连接被病毒破坏了
为了试图治愈感染，研究人员随后将一种短效抗凝血药物纳法莫司他注射到布满血管细胞的通道中，以模仿注射了该药物的人
纳法莫司他是一种已知的蛋白酶抑制剂，一类包括TMPRSS2的蛋白质
确实如此，纳法莫司他给药显著减少了感染后24小时肠芯片中存在的病毒量，尽管它没有恢复细胞间连接的完整性
随后，研究小组使用remdesivir进行了同样的实验，remdesivir是一种抗病毒药物，获得了美国美国食品药品监督管理局的紧急使用授权，用于治疗新冠肺炎
令他们惊讶的是，他们发现remdesivir并没有减少肠道芯片中的病毒数量，它还破坏了血管通道中的细胞，导致它们几乎完全脱离通道壁
“令我们惊讶的是，瑞莫地西韦对肠芯片中的血管组织显示出如此明显的毒性
之前在remdesivir的临床试验中已经报道了胃肠道症状，现在这个模型给了我们一个窗口来了解这些症状的潜在原因
它还可以帮助我们更好地了解其他类似药物的疗效和毒性，”合著者吉里贾·戈亚尔博士说
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，他是威斯研究所的高级研究科学家
更完整的人类肠道健康图景 在确定他们的肠道芯片可以成功地模拟病毒、药物和肠道之间的相互作用后，研究小组测试了多种其他口服药物，包括托瑞米芬、奈非那韦、氯法齐明和非诺贝特，所有这些药物都已被证明可以在体外抑制新型冠状病毒病毒和其他病毒的感染
在这些药物中，只有托瑞米芬在降低NL63病毒载量方面显示出与那法莫司他相似的疗效
由于免疫系统通过炎症反应与病原体和药物相互作用，研究人员随后将一种称为外周血单核细胞的人类免疫细胞混合物引入肠芯片的血管通道，以研究这一过程
他们发现，在感染了NL63的芯片中，附着在血管壁上的多溴联苯俱乐部比未感染芯片中的多，而且血管细胞受到了损伤
他们还观察到，NL63感染导致多种炎性细胞因子分泌，这些细胞因子向身体发出信号，向感染部位募集免疫细胞
在引入病毒和外周血单个核细胞之前，用纳法莫司他预处理肠芯片确实减少了一些细胞因子的分泌，但它不能减轻血管损伤，也不能完全抑制炎症反应
然而，纳法莫司他预处理确实增加了一种叫做脂质运载蛋白-2的抗微生物蛋白的产生，这意味着这种蛋白可能在冠状病毒感染的细胞反应中发挥作用
“这项研究表明，我们可以使用我们的肠道芯片作为临床前模型，探索人体肠道中细胞、病原体和药物之间的复杂相互作用
资深作者、怀斯基金会创始董事唐·英格伯博士说:“我们希望这将有助于我们更好地了解新型冠状病毒病毒的影响，并确定可用于抗击未来病毒大流行的药物。”
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博士
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，他也是哈佛医学院和波士顿儿童医院的犹大·福克曼血管生物学教授，以及哈佛大学约翰·阿的生物工程教授
保尔森工程和应用科学学院
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